Conversie naar tacrolimus meltdose (envarsus), een farmacokinetisch geleide evaluatie studie in stabiele lever transplantatie patiënten.

Envarsus is een relatief nieuwe vertraagde afgifte formulering van van de
calcineurine remmer tacrolimus. Het product is geregistreerd voor profylaxe van
orgaanafstoting na een allogene hart-, lever- of niertransplantie. Deze
specifieke formulering is oorspronkelijk ontwikkelt om de biologische
beschikbaarheid van tacrolimus te verbeteren en een meer gelijkmatiger afgifte
profiel te realiseren. Envarsus heeft een lagere maximale concentratie en
verminderde piek-dal fluctuaties en is geassocieerd met een verminderde tremor
incidentie vergeleken met andere formulering van tacrolimus. Om deze redenen
wordt Envarsus reeds voorgeschreven in het Leids Universitair Medisch Centrum
bij lever transplantatie patiënten. De farmacologisch actieve stof van Envarsus
wordt gekenmerkt door een smal therapeutisch venster en zeer variabele
farmacokinetiek waardoor Therapeutic Drug Monitoring (TDM) moet worden
toegepast om de dosis te kunnen individualiseren om afstoting en toxiciteit
zoals leukopenie en niertoxiciteit te voorkomen.

Momenteel wordt in het LUMC in de dagelijkse routine patiëntenzorg tacrolimus
(voor elke formulering) gemonitord op basis van een beperkte sampling AUC (Area
under the curve = oppervlakte onder de concentratie/tijd curve). Dit omdat de
correlatie tussen een dalspiegel en de werkelijke blootstelling niet optimaal
is. Monitoren enkel op basis van dalspiegel is minder nauwkeurig en kan
daardoor tot ongewenste effecten leiden. Monitoren op basis van AUC voorkomt
daarmee onterechte dosiswijzigingen. Voor Envarsus is er momenteel echter nog
geen populatie PK model beschikbaar waardoor Envarsus nog nog minder nauwkeurig
kan worden gedoseerd, in tegenstelling tot de formuleringen prograft en
advagraf.

Tacrolimus wordt voornamelijk gemetaboliseerd door de cytochroom P450 enzymen
CYP3A4 en CYP3A5. Genetische polymorfismen in CYP3A4 en CYP3A5 kunnen tot
klinisch relevante variabiliteit van tacrolimus farmacokinetiek leiden. Om deze
reden worden transplantatie patiënten voorafgaand aan de transplantatie
standaard gegenotypeerd voor het CYP3A5*1 allel om daarop de tacrolimus
startdosering te kunnen aanpassen (genotypering geschied bij niertransplantatie
alleen bij de ontvanger, bij lever zowel ontvanger als donorlever). Daarnaast
wordt er op aanvraag ook een gekeken naar genetische polymorfismen in het
CYP3A4 gen om hoge spiegel te kunnen verklaren bij normale doseringen.
Verscheidenen studies hebben het effect van deze polymorfismen reeds onderzocht
bij de formuleringen prograft en advagraf maar er is nog niet gekeken naar het
effect bij Envarsus. Omdat Envarsus een meer gelijkmatiger maar ook langer
afgifte profiel heeft en CYP3A4 enzymen in vergelijking met CYP3A5 enzymen meer
tot expressie komen in de onderste delen van de darmen is het nog onduidelijk
of de dosisadviezen op basis van genotypering die gelden voor prograft en
advagraf ook gelden voor Envarsus. Daarnaast is het zo dat er steeds meer
bewijs komt dat pro-inflammatoire cytokines in staat zijn CYP enzymes te
down-reguleren. Interleukine levels en polymorfismen in IL-10, IL-6, IL18 en
TNF-alfa zijn eerder geassocieerd met gewijzigde tacrolimus farmacokinetiek.

We hebben deze studie ontworpen om een populatie farmacokinetisch model van
Envarsus in stabiele lever transplantatie te ontwikkelen en het effect van
CYP3A5*3, CYP3A4*22 en interleukine - polymorfismen van zowel donor als
ontvanger op de farmacokinetiek van tacrolimus te evalueren. De resultaten
zullen worden vergeleken met advagraf. Daarnaast zullen we de volgende twee
secondaire eindpunten bestuderen :

1. Ontwikkeling van een beperkt sampling model om een efficiënte en
patiëntvriendelijke accurate voorspelling van envarsus blootstelling in
stabiele lever transplantatie patiënten te kunnen doen. Deze resultaten zullen
worden vergeleken met de correlatie van dalspiegels met de totale blootstelling
(AUC) en de resultaten van advagraf.

2. Evaluatie van kwaliteit van leven voor en na de omzetting naar Envarsus door
middel van gevalideerde kwaliteit van leven vragenlijsten i.e., Short-Form 36
(SF-36), Multidimensional Fatigue Index-20 (MFI-20), Euroqol 5D (EQ-5D) and
adjusted Liver Disease Symptom Index (LDSI).

Het primaire doel van dit onderzoek is het ontwikkelen van een een populatie
farmacokinetisch model van Envarsus in stabiele lever transplantatie patiënten
en het evalueren van het effect van CYP3A5*3, CYP3A4*22 en IL-polymorfismen
van donor en ontvanger op de farmacokinetiek van Envarsus in vergelijking met
Advagraf.

Het eerste secundaire doel is het ontwikkelen van een beperkte sampling model
voor accurate AUC schatting bij Envarsus. Het tweede secundaire doel is het
verschil in kwaliteit van leven te vergelijken gedurende behandeling met beide
formuleringen middels vragenlijsten.

Open label, prospectieve farmacokinetische evaluatie studie.

Belasting:
Bovenop de reguliere zorg (potentiële belasting)
- beantwoorden van vragenlijsten tijdens advagraf en envarsus therapie
questionnaires during advagraf and envarsus therapy
- Ondergaan van hele PK curve meting via venapunctie mbv venflon
- Gebruik van Dried Blood Spot techniek om tacrolimus blootstelling te kunnen
vaststellen (middels vingerprik)

Voordeel:

Patiënten die worden behandeld worden met advagraf moeten, indien ze willen
deelnemen aan de studie, worden omgezet naar Envarsus die door het vlakkere
afgifteprofiel mogelijk minder bijwerken geeft. Dit is geassocieerd met een
verlaagde incidentie van tremor. Envarsus heeft eerdere studies een verhoogde
biologische beschikbaarheid laten zien en een meer stabielere tacrolimus
blootstelling wat waarschijnlijk voordelig is voor de patiënt. Het ontwikkelde
PK model zal in de toekomst voor alle LUMC patiënten worden gebruikt om de
envarsus dosering nauwkeuriger te kunnen instellen. Het gebruik van dried blood
spot technologie kan in de toekomst de poli bezoeken verkorten wat erg patiënt
vriendelijk is.


Risico:
Deelname aan de studie zal minimaal risico opleveren (indien aanwezig). De
werkzame stof is in beide formuleringen immers gelijk.
Het monitoren van de tacrolimus bloedconcentratie dmv vingerprik kan voor enig
ongemak zorgen. Een venapunctie in het ziekenhuis zou eventueel tot een
hematoom kunnen leiden.