Alfa-1-antitrypsine deficiëntie in een divertikel ziekte populatie.

De incidentie van diverticulose en diverticulitis is wereldwijd aan het
toenemen. Hierdoor wordt deze aandoening een significante last voor de
nationale gezondheidszorgsystemen. Diverticulose is de meest voorkomende
pathologische bevinding tijdens routinematig colonoscopie onderzoek. Het kan
leiden tot diverticulitis en bloeding van de divertikels. Overgewicht, roken en
verschillende erfelijke factoren verhogen voor elk individu de kans op het
ontwikkelen van diverticulose. De pathologische mechanismen die ten grondslag
liggen aan de vorming van divertikels zijn onbekend. De meest dominante theorie
uit 1971 is gebaseerd op een tekort aan vezels. Deze theorie stelt dat een
tekort aan vezels resulteert in verminderde darminhoud en een kleinere diameter
van het lumen. De spieren van het colon zijn nodig om sterke contracties te
laten plaatsvinden zodat ontlasting wordt getransporteerd en uiteindelijk kan
worden geloosd. Een verhoogde druk binnen het gesegmenteerde deel van het colon
geeft over een periode van jaren aanleiding tot de vorming van divertikels op
het zwakste punt van de darmwand, namelijk waar de bloedvaten de wand
binnenkomen, de zogenoemde vasa recta.

Afgelopen decennium is er een nieuwe hypothese ontstaan die kan helpen bij het
begrijpen van de etiologie van diverticulose. Deze hypothese is gebaseerd op
het feit dat divertikelaandoeningen een leeftijdsgebonden aandoening zijn.
Veroudering leidt uiteindelijk tot veranderingen van het colon epitheel
(diverticulose) die zorgen voor veranderingen van mucosa en de flora van het
colon en de microbiële omgeving. Ouder worden induceert afname van de
mechanische krachten in de colonwand. Dit is deels te wijten aan veranderingen
in de collageensamenstelling. Wess en collega*s hebben een studie uitgevoerd en
gekeken naar hoe collageen structuren veranderen in het colon bij patiënten met
diverticulose. De resultaten lieten zien dat het collageen in het colon van
deze patiëntengroep meer cross-links bevatte dan patiënten zonder
diverticulose. Hieruit kunnen wij concluderen dat de structurele veranderingen
van het collageen bij patiënten met diverticulose erger zijn dan men mag
verwachten van het verouderingsproces alleen. Zij stellen dat diverticulose van
het colon het gevolg is van een versterkt en voortijdig verouderingsproces en
dat dit gerelateerd is aan intrinsieke veranderingen in het collageen.

Alfa-1-antitrypsine is een proteaseremmer van het proteolytische enzym elastase
en van de proteases trypsine, chymotrypsine en trombine. Het behoort tot de
familie van structureel unieke serine proteaseremmers, serpins genoemd, die
betrokken zijn bij de pathogenese van neurodegeneratieve aandoeningen,
angio-oedeem en coagulatie afwijkingen, gezamenlijk 'serpinopathieën ". Men
denkt dat er ten minste 116 miljoen dragers (PIM en PiMZ) en 3,4 miljoen
deficiënte allel combinaties (Piss, Pisz en Pizz) wereldwijd zijn. Bovendien is
A1AT-deficiëntie een van de meest voorkomende erfelijke aandoeningen in de
wereld. Het is niet alleen een ziekte van de Europeanen, maar het treft
individuen in alle raciale subgroepen wereldwijd.

Een groot deel van de bevolking die een homozygote genafwijking heeft voor
alfa-1-antitrypsine ontwikkelt uiteindelijk ernstige pulmonale pathologie. Soms
zal er moeten worden overgegaan tot een longtransplantatie om de langer termijn
overleving te verbeteren. Op het gebied van longtransplantatieonderzoek is de
correlatie tussen de alfa-1-antitrypsine-deficiëntie en gastrolintestinale
complicaties onderzocht. Gastrointestinale complicaties na longtransplantatie
zijn gemeld met een incidentie variërend van 3% tot 51%, maar de onderliggende
oorzaak is nog niet volledig begrepen. Electieve buikoperaties zijn relatief
veilig in goed voorbereide longtransplantatiepatiënten. Echter, een laparotomie
vanwege een acute chirurgische aandoening waarvoor een darmresectie of een
subtotale pancreatectomie moet worden verricht wordt geassocieerd met een
verhoogde morbiditeit en mortaliteit. Dit wordt mede veroorzaakt door de
grootte van de buikoperatie en de gevolgen die een longtransplantatie met zich
meebrengt zoals bijvoorbeeld afstotingsreacties, perioperatief steroïd gebruik
en FEV1 waarden. Bredahl en collega*s identificeerden
alfa-1-antitrypsine-deficiëntie als enige significante risicofactor voor
gastrointestinale complicaties die hebben geleid tot een laparotomie binnen 3
maanden na longtransplantatie.

Tijdens ons onderzoek willen we de oorzaak voor het ontwikkelen diverticulose
ontdekken, met respect voor de reeds bekende oorzaken. Een interessante
hypothese is dat bindweefselziekten, in dit geval alfa-1- antitrypsine
pathologie, invloed hebben op het ontwikkelen van divertikels en daarnaast
invloed hebben op de ernst in de ontwikkeling van diverticulitis. Wanneer men
beter begrijpt wat de relatie tussen alfa-1-antitrypsine pathologie en de
prevalentie van diverticulose is, kunnen alternatieve behandelingen worden
onderzocht. We kunnen dan bijvoorbeeld een screeningsprogramma voor toekomstige
longtransplantatiepatiënten maken. Een preventieve screening kan een optie zijn
voor deze specifieke patiëntengroep om vroegtijdig abdominale problematiek,
waarbij men zich richt op diverticulose, cholecystolithiasis en maag/duodenum
ulcera, op te sporen. Wanneer blijkt dat deze patiëntengroep een hoger risico
heeft op ernstige abdominale pathologie kan men een agressiever beleid
overwegen.

Wij willen onderzoeken of het hebben van afwijkingen in het eiwit
alfa-1-antitrypsine bijdraagt aan de ontwikkeling van diverticulose. We gaan de
prevalentie van A1AT pathologie bij diverticulose patiënten bepalen en dit
vergelijken met de prevalentie in een populatie zonder diverticulose. Beter
begrip van de link tussen A1AT pathologie en diverticulose zal mogelijk kunnen
bijdragen aan een betere behandeling van diverticulose.

Primary Objective:
Bepalen van de prevalentie van A1AT pathologie door middel van genotypering in
patienten met en zonder divertikels

Secondary Objective:
Bepalen of de populatie met A1AT pathologie vaker een episode van
diverticulitis doormaakt, of dit lijdt tot meer ziekenhuisopnames en meer
diverticulitis gerelateerde complicaties vergeleken met de populatie zonder
A1AT pathologie.

Patiënten die van 2017-2019 Noordwest Ziekenhuisgroep of Tergooi Ziekenhuis
bezoeken en een CT abdomen moeten ondergaan zullen worden geanalyseerd. De
onderzoeksgroep bestaat uit patiënten die gediagnosticeerd zijn met
diverticulose of diverticulitis, de controlegroep bestaat uit patiënten die
geen diverticulose hebben.

Tijdens het bezoek waarin de patiënt de CT abdomen ondergaat zal elke geschikte
patiënt worden gevraagd of zij informatie willen ontvangen over deze studie.
Het gesprek zal plaatsvinden na de CT scan. Als de patiënt informatie wil
ontvangen zal hij een informatiebrief met folders ontvangen over dit onderzoek.
Wanneer zij alle informatie hebben ontvangen kan de patient nadenken of hij of
zij wil deelnemen aan de studie. Hierna wordt aan de patiënt en wordt gevraagd
of hij wil deelnemen aan de studie. Als zij willen deelnemen aan de studie
ontvangen zij extra informatie over de logistieke procedure en zal een informed
consent worden verkregen.

Na de selectieprocedure wordt het bloed verzameld en wordt de concentratie A1AT
bepaald en er wordt een genotypering voor A1AT verricht om vast te stellen of
iemand de ziekte heeft, drager is van de ziekte of gezond is. De ultieme
methode voor diagnostiek is nog niet geformuleerd, echter, in de praktijk
bepaald men nu de concentratie A1AT en wordt er een genotypering verricht.

Wanneer alle data verzameld is zal de prevalentie van A1AT pathologie in de
onderzoeksgroep worden vergeleken met de prevalentie in depatienten uit de
controlegroep . Daarnaast zal worden gekeken of de ernst van diverticulitis
anders is in de A1AT groep vergeleken met de groep zonder A1AT pathologie. Dit
wordt gedaan door aan patienten te vragen of zij een vragenlijst willen
invullen en door gericht statusonderzoek.

De opzet van deze studie is een multicenter prospectieve case-controle studie.

We zullen alle patiënten vragen of ze willen deelnemen aan ons onderzoek
onderzoek. Als de patienten bereid zijn om deel te nemen zullen zij gevraagd
worden om tijdens het ziekenhuisbezoek aan de Noordwest Ziekenhuisgroep of
Tergooi Ziekenhuis om bloed af te staan en een vragenlijst in te vullen. Van
elke patient die deel wil nemen aan dit onderzoek worden 3 buisjes bloed door
middel van venapunctie afgenomen. Ook vragen wij de patienten om een
vragenlijst in te vullen voor het screenen op risicofactoren van diverticulitis
en voor het bepalen van andere mogelijke positief en negatief discrimineren
factoren.