Een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 3-studie van oraal toegediende PLX3397 bij proefpersonen met synovitis villonodularis pigmentosa of reusceltumor van de peesschede - ENLIVEN

Synovitis villonodularis pigmentosa (SVP) / reusceltumor van de peesschede (GCT
TS) zijn progressieve ziekten zonder ideaal of gestandaardiseerde
behandelingen. Er zijn geen systemische behandelingen en behandelingen gericht
op de recent geïdentificeerde pathogenetische pathways, goedgekeurd voor deze
ziekten. Hoewel de standaard zorg een operatie is, richtlijnen en
evidence-based data voor de timing en de omvang van de chirurgische ingreep
ontbreken. Chirurgische resultaten, zelfs als curatief, kunnen leiden tot
sterke morbiditeit zoals weerspiegeld in de post-operatieve pijn, beperking in
de functie, en cosmetische verminking. In extreme of terugkerende gevallen kan
de tumor agressief en amputatie vereisen. Het gebruik van Pexidartinib, een
selectieve kinase remmer die zich richt op CSF1R (dat is overvloedig in PVNS en
GCT-TS), biedt een veelbelovende nieuwe therapeutische optie voor patiënten met
PVNS of GCT-TS. De primaire doelstelling van deze studie is het vergelijken van
het responspercentage van Pexidartinib met dat van een placebo volgens de
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versie 1.1 (RECIST 1.1) in week
25 bij proefpersonen met symptomatische, lokaal gevorderde SVP of GCT-TS.

De primaire doelstelling van deze studie is het vergelijken van het
responspercentage van Pexidartinib met dat van een placebo volgens de Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors, versie 1.1 (RECIST 1.1) in week 25 bij
proefpersonen met symptomatische, lokaal gevorderde SVP of GCT-TS.

De secundaire werkzaamheidsdoelstellingen zijn het beoordelen van: : (i) door
de patiënt gerapporteerde uitkomsten (PRO*s: Patient-Reported Outcomes),
waaronder het item Brief Pain Inventory (BPI) Worst Pain Numeric Rating Scale
(NRS), Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS)
Physical Function Scale, en het item Worst Stiffness NRS, in week 25; (ii) de
respons op basis van de tumorvolumescore (TVS) in week 25; (iii) het
bewegingsbereik in week 25; en (iv) de duur van de respons.

Andere doelstellingen zijn het beoordelen van: (i) andere maatstaven voor de
werkzaamheid, (ii) de veiligheid op lange termijn, (iii) de farmacokinetiek
(FK) en (iv) de farmacodynamiek (FD) van Pexidartinib bij behandelde
proefpersonen.

Deze studie is een tweedelige multicentrische fase 3-studie bij proefpersonen
met symptomatische SVP of GCT-TS voor wie chirurgische resectie mogelijk
geassocieerd zou zijn met een verslechterende functionele beperking of ernstige
morbiditeit (lokaal gevorderde ziekte). In deel 1, de dubbelblinde fase, zullen
geschikte kandidaten centraal gerandomiseerd worden volgens een 1:1-verhouding
om Pexidartinib of placebo te ontvangen gedurende 24 weken. De randomisatie zal
gestratificeerd worden volgens Amerikaanse en niet-Amerikaanse vestigingen en
volgens betrokkenheid van de bovenste vs. de onderste ledematen.

Proefpersonen zullen vijf capsules per dag innemen (1000 mg/dag Pexidartinib of overeenkomstige placebo), verdeeld in een ochtenddosis van twee capsules en een avonddosis van drie capsules gedurende de eerste 2 weken van deel 1 van de studie. Daarna zal de dosis worden teruggebracht tot vier capsules per dag (800 mg/dag Pexidartinib of overeenkomstige placebo), gelijk verdeeld in de ochtend- en avonddosissen. De dosissen dienen zonder eten te worden ingenomen op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag en met ongeveer 12 uur tussentijd. Elke behandelingscyclus duurt 28 dagen en proefpersonen zullen maximaal 6 cycli behandeld worden. Dosisverminderingen, onderbrekingen, -re-escalaties na eerdere verminderingen vanwege toxiciteit zijn toegestaan in overeenstemming met de vooraf gespecificeerde richtlijnen. De proefpersonen die Pexidartinib ontvangen, en die deel 1 voltooien (d.w.z. een dosering van 24 weken en de beoordelingen van week 25 voltooien) zullen in aanmerking komen om verder te gaan naar deel 2, een behandelingsfase op lange termijn waarin alle proefpersonen open-label Pexidartinib zullen ontvangen bij een maximale startdosis van 4 capsules per dag (800 mg/dag Pexidartinib).

PVNS en GCT-TS zijn progressieve ziekten zonder ideaal of gestandaardiseerde
behandelingen. Er zijn geen systemische behandelingen en behandelingen gericht
op de recent geïdentificeerde pathogenetische pathways, goedgekeurd voor deze
ziekten. Hoewel de standaard zorg een operatie is, richtlijnen en
evidence-based data voor de timing en de omvang van de chirurgische ingreep
ontbreken. Chirurgische resultaten, zelfs als curatief, kunnen leiden tot
sterke morbiditeit zoals weerspiegeld in de post-operatieve pijn, beperking in
de functie, en cosmetische verminking. In extreme of terugkerende gevallen kan
de tumor agressief en amputatie vereisen. Het gebruik van Pexidartinib, een
selectieve kinase remmer die zich richt op CSF1R (dat is overvloedig in PVNS en
GCT-TS), biedt een veelbelovende nieuwe therapeutische optie voor patiënten met
PVNS of GCT-TS. Kortom, gezien het aanvaardbaar veiligheidsprofiel van de
Pexidartinib bij de gekozen dosis en de veelbelovende Fase 1 gegevens gegevens
bij patiënten met PVNS / GCT-TS, het potentieel voor een positieve baten /
risicoprofiel wordt aangenomen voor de fase 3-studie.

Patienten zullen extra bezoeken brengen aan het ziekenhuis, extra bloed afname,
MRI, ECHO/MUGA, ECGs worden gemaakt en vragenlijsten/dagboeken moeten worden
ingevuld. Zie sectie E2, E3Patients will have additional hospital visits,
additional blood draw, MRI, ECHO/MUGA, ECGs and questionnaires/diaries to be
completed. Please refer to sections E2 - E6 van dit ABR formulier voor
details wat betreft de belasting geassocieerd met deelname aan dit onderzoek.