Fase I/II onderzoek met lapatinib plus trametinib in patiënten met gemetastaseerd KRAS gemuteerd niet-klein cellig longkanker

Recent laboratoriumonderzoek in het Nederlands Kanker Instituut heeft een
nieuwe behandelstrategie opgeleverd voor KRAS gemuteerde (KRASm) tumoren. In
het verleden is geprobeerd KRASm tumoren te behandelen met zogenaamde
MEK-remmers. Dit zijn tyrosinekinase remmers die *downstream* aangrijpen van
het gemuteerde KRAS eiwit. Deze strategie bleek echter onwerkzaam te zijn. In
preklinisch onderzoek is nu aangetoond dat KRASm tumorcellen ongevoelig zijn
voor behandeling met een MEK remmer vanwege primaire resistentie door middel
van upregulatie van voornamelijk HER3 en HER2 receptoren. Deze ongevoeligheid
kan echter volledig worden opgeheven als de tumorcellen worden behandeld met
een combinatie van een multi-HER-remmer en een MEK-remmer. De effectiviteit van
deze combinatie is zowel in vitro als in xenograft modellen aangetoond bij
humane cellen afkomstig van colorectaal carcinoom (CRC), niet-kleincellig
longcarcinoom (NSCLC) en pancreas tumoren. Hiermee is er preklinisch *proof of
principle* bereikt dat een MEK-remmer gecombineerd met een multi-HER-remmer
onafhankelijk van de onderliggende histologie van het tumorweefsel werkzaam is
tegen KRAS gemuteerde tumorcellen.

Primaire doelen:

Fase I: Vaststellen van de aanbevolen fase II dosering van lapatinib +
trametinib bij patienten met KRAS gemuteerd NSCLC

Fase II deel: Vaststellen van de progressievrije overleving van de
lapatinib-trametinib combinatie in vergelijking tot standaardbehandelingen bij
patienten met KRAS gemuteerd NSCLC

Secundaire doelen:
- Karakteriseren van de veiligheid en tolerabiliteit van lapatinib + trametinib
- Onderzoeken van de anti-tumor activiteit van lapatinib + trametinib (response
rate, duration of response, overall survival etc.)
- Vaststellen van het farmacokinetisch profiel van zowel lapatinib als
trametinib wanneer deze twee middelen samen gegeven worden
- Onderzoeken van genetische markers voor response
- Onderzoeken van potentiele resistentiemechanismen tegen lapatinib +
trametinib

Dit is een fase I/II multi-center open-label proof of concept study, bestaande
uit een fase I farmacologische dose-finding studie en een gerandmiseerde fase
II studie. In het fase I deel wordt de aanbevolen fase II dosering vastgesteld
van lapatinib en trametinib waarna in het fase II deel de anti tumor activiteit
van deze experimentele combinatiebehandeling wordt vergeleken met de
tweedelijns standaard-of gebruikelijke behandeling voor NSCLC met docetaxel

In het fase I deel worden alle patienten behandeld met lapatinib en trametinib. De startdoseringen zijn lapatinib 750 mg eenmaal daags en trametinib 1 mg tweemaal daags. Op geleide van de toxiciteit van deze behandeling kan de dosering verhoogd worden in nieuwe cohorten patienten om zo de aanbevolen fase II doseringen vast te stellen. In het fase II deel worden patienten gerandomiseerd en starten met de aanbevolen fase II dosering van lapatinib + trametinib zoals bepaald in het fase I deel van deze studie, of met één van de standaardbehandelingen waarmee vergeleken wordt.

De mogelijke nadelen van de bloedafname door middel van een venapunctie zijn
verwaarloosbaar klein. Patienten kunnen een gevoelig plekje krijgen op de
plaats van de venapunctie en er kan een hematoom ontstaan. De mogelijke nadelen
van het afnemen van een tumorbiopt zijn eveneens relatief klein. Patienten
kunnen een licht prikkelend gevoel ervaren tijdens het inspuiten van lokale
verdoving. Daarnaast kan lichte pijn worden ervaren als de naald het weefsel
raakt en kan na het nemen van het biopt de plek van afname pijnlijk aanvoelen
en gevoelig zijn gedurende een aantal dagen. Bij een biopsie uit het
longweefsel bestaat er een zeer geringe kans op een klaplong. Lapatinib is
geregistreerd in Europa, trametinib vooralsnog alleen in de Verenigde Staten.
Bijwerkingen die relatief vaak voorkwamen in eerder onderzoek wanneer deze
middelen als monotherapie gegeven werden zijn: diarree, misselijkheid,
vermoeidheid en bijwerkingen aan de huid.

Docetaxel is geregistreerd voor de behandeling van niet-kleincellig
longcarcinoom. Bijwerkingen die relatief vaak voorkomen zijn: stomatitis,
diarree, misselijkheid, braken, haaruitval, huidafwijkingen en hematologische
afwijkingen (anemie, leukopenie, trombopenie)