Gezamenlijk Europees neurotrauma effectiviteits onderzoek in traumatische hersenletsel; een prospectieve longitudinale observationele studie

Achtergrond en rationale
Dit Nederlands studie protocol is een addendum bij Center-TBI. Deze Net-QuRe
studie heeft het doel een belangrijke subpopulatie van de hoofdstudie te
onderzoeken met een neurochirurgische vraagstelling (timing van chirurgie bij
traumatische laesies). Dit protocol wordt Europees door de Center-TBI leiding
uitgezet en gefinancierd. De gehonoreerde Hersenstichting subsidie heeft het
doel deze studiepopulatie nauwkeuriger te karakteriseren waarvoor later een
amendement zal volgen. ,Dit Nederlands initiatief en het protocol is geschreven
door een aantal commissie leden van Center-TBI (WPE, HLI, EST).

Er is veel discussie over de optimale behandeling van het traumatisch acuut
subduraal hematoom en de intraparenchymateuze contusiehaard met betrekking tot
de timing van neurochirurgisch ingrijpen. Een gevolg is dat de behandeling
varieert tussen regio*s en tussen verschillende behandelaars. Een comparative
effectiveness studie, gebruikmakend van deze praktijkvariatie is nog niet
uitgevoerd. In dit protocol beschrijven de onderzoekers een studie naar de
effectiviteit van verschillende behandelstrategieën voor het traumatisch acuut
subduraal hematoom en de intraparenchymateuze contusiehaard. Specifiek wordt
een primair conservatief beleid vergeleken met een primair chirurgische beleid
en ten tweede wordt een craniotomie ter evacuatie van het hematoom vergeleken
met een decompressieve craniectomie. In het algemeen hebben de onderzoekers het
doel de op te zetten infrastructuur om te zetten naar een permanente
kwaliteitsregistratie met het doorvoeren van de naam Neurotraumatology Quality
Registry (NET-QuRe). De doelstelling van deze database is het identificeren van
de meest effectieve standaardzorg in diverse acute en post-acute interventies
voor patiënten met middelzwaar- en ernstig traumatisch hersenletsel.

Onderzoeksopzet
De studie is opgezet als een multicentre prospectief observationele cohort
studie waarin behandelstrategieën worden vergeleken door gebruik te maken van
de bestaande chirurgische praktijkvariatie voor een vergelijkende analyse. Het
onderscheid met de overkoepelende Center-TBI opzet is gelegen in de
patiëntenpopulatie (alleen opgenomen traumatisch schedel-hersenletsel patiënten
en een intensievere follow-up tot in het revalidatiecentrum, verpleeghuis of
thuissituatie).



Studie populatie
Inclusie criterium voor Net-QuRe is opgenomen traumatisch hersenletsel
patiënten. Binnen deze populatie wordt voor de huidige vraagstelling
geconcentreerd op patiënten met een intracraniële bloedingscomplicatie ten
gevolge van het trauma. Meer specifiek: opgenomen patiënten met een klinische
en radiologische diagnose van een traumatisch acuut subduraal hematoom en/of
een intraparenchymateuze contusiehaard.

Variabelen en effectmaten
Uitkomstmaat zijn de mortaliteit de Glasgow Outcome Scale Extended en de
Quality of Live after Brain injury. In een later stadium zal een amendement
volgen met het voorstel de geïncludeerde patiënten in het huidig Net-QuRe
protocol meer gedetailleerd en met een langere follow-up te karakteriseren.

Analyse
In de analyse wordt de intercenter variatie in behandeling beschreven en
gerelateerd aan case-mix aangepaste uitkomsten.

Dus, de onderzoekers zullen met een pragmatische prospectieve observationele
studie de effectiviteit van operatieve evacuatie van een ASDH of ICH
onderzoeken. Hierbij vergelijken we een primaire operatief beleid met een
primair conservatief beleid. Ten tweede vergelijken we een primaire DC met een
CR.
De studie is dusdanig opgezet dat de praktijkvariatie parameters gebruikt
kunnen worden in de analyse van vergelijkbare patiëntgroepen te krijgen, qua
prognostische variabelen (zie Center-TBI protocol). In het algemeen hebben we
het doel de op te zetten infrastructuur om te zetten naar een permanente
kwaliteitsregistratie met het doorvoeren van de naam Neurotraumatology Quality
Registry (NET-QuRe). De doelstelling van deze database is het identificeren van
de meest effectieve standaardzorg in diverse acute en post-acute interventies
voor patiënten met middelzwaar- en ernstig traumatisch hersenletsel.

Uitvoering van het onderzoek

Dit project is een prospectief observationeel multi-centre cohort onderzoek met
een longitudinale follow-up van 1 jaar met een *comparative
effectiveness* (CER) design.
Informed consent voor deze studie zal worden gevraagd aan alle patiënten (of
familieleden), met een traumatisch ASDH en/of contusiehaard, die zich
presenteren op de spoedeisende hulp (SEH) of waarvoor de neurologie of
neurochirurgie worden geconsulteerd van de trauma centra van het Leids
Universitair Medisch Centrum (LUMC), Medisch Centrum Haaglanden (MCH), Erasmus
Medisch Centrum Rotterdam (EMC), Universitair Medisch Centrum Groningen,
Radboud Medisch Centrum Nijmegen of TweeSteden ziekenhuis en Elisabeth Medisch
Centrum in Tilburg. Het LUMC zal daarnaast functioneren als datacoördinatie en
analyse centrum. De andere ziekenhuizen hebben ieder afzonderlijk de taak van
behandelcoördinatie centra, alwaar per centrum inclusie plaatsvindt en de
research verpleegkundige de data verzamelt.

Neurologen in de regionale ziekenhuizen rondom het hoofdcentrum zullen tevoren
uitgebreid ingelicht worden omtrent de uitvoering van dit onderzoek, waarin zij
direct betrokken raken bij met name de conservatief behandelde patiënten. Bij
een op CT vastge¬stelde ASDH en/ of contusiehaard zal operatieve evacuatie,
direct uitgevoerd, vergeleken worden met een conservatief beleid. Zowel het
operatief te voeren beleid als het non-operatief te voeren beleid wordt
vrijgelaten naar de keuze van de neuroloog/neurochirurg of verloopt via lokaal
gebruik.

Van iedere patiënt worden basaal demografische- en klinische gegevens verzameld
en worden in de loop van de follow-up gedurende een jaar meerdere
effectparameters geëvalueerd ten aanzien van de mate van afhankelijkheid van
zorg, kwaliteit van leven en neuropsychologisch functioneren.
Daarnaast wordt precisie data bijgehouden ten aanzien van de reden van
operatief dan wel conservatief beleid.
De belangrijkste effectmaten voor beantwoor¬ding van de hoofdvraagstelling of
het resultaat van een conservatief beleid bij patiënten met een ASDH of een
contusiehaard effectiever is dan operatieve interventie zijn de mortaliteit, de
functionele uitkomst genaamd de Glasgow Outcome Score Extended (GOSE) en de THL
specifieke Quality of Live after Brain Injury (Qolibri).

De data voor dit cohort wordt bijgehouden in de Europese studie Collaborative
European NeuroTrauma Effectiveness research in TBI (CENTER-TBI). De Nederlandse
neurotrauma database Neurotraumatology Quality Registry (NET-QuRe) zal volgen
uit huidig protocol. Het doel van deze database is enerzijds studies
faciliteren naar traumatisch schedel- en hersenletsel en anderzijds zal het
gebruikt worden voor kwaliteitscontrole. CENTER-TBI is een Europese
prospectieve observationele studie in 80 centra naar diverse klinische
onderwerpen binnen traumatisch hersenletsel. De rationale van CENTER-TBI is
dezelfde als NET-QuRe waarin comparative effectiveness wordt gefaciliteerd.
Het onderscheid met de overkoepelende Center-TBI opzet is gelegen in de
patiëntenpopulatie (alleen opgenomen traumatisch schedel-hersenletsel patiënten
en een intensievere follow-up tot in het revalidatiecentrum, verpleeghuis of
thuissituatie).
De inclusie voor CENTER-TBI loopt gedurende in ieder geval 1,5 jaar met een
maximale follow-up van 2 jaar in het LUMC, MCH, EMC en UMCG.

Patiëntenselectie (zie Center-TBI protocol)

Alle patiënten met een diagnose van een traumatisch ASDH en/of een ICH en die
geregistreerd worden in Center-TBI komen voor deelname aan de studie in
aanmerking.
De in- en exclusiecriteria zijn:
Inclusiecriteria
* Registratie in CENTER-TBI (klinische diagnose traumatisch hersenletsel,
presentatie binnen 24 uur van trauma, klinische indicatie voor CT-scan)
* Klinische indicatie tot opname
* De CT-scan laat een ASDH en/of een ICH zien
* Informed consent
Exclusiecriteria
* Een ASDH of contusiehaard door een penetrerend letsel, spontaan ASDH of ASDH
als complicatie van een craniotomie
* Ernstig pre-existente neurologisch aandoening die de uitkomst van het
onderzoek kan verstoren

Organisatie werving en aanmelding

Onderstaand beschrijving van de organisatie is een uitwerking van het
Center-TBI protocol, specifiek gericht op hoe de subpopulatie patiënten met een
ASDH dan wel ICH geïncludeerd zullen worden.

De spoedeisende hulpartsen, neurologen, intensivisten en neurochirurgen van de
deelnemende ziekenhuizen worden voor de start van de studie ingelicht over het
doel van de studie en gevraagd om samenwerking. De werving van patiënten vindt
plaats op de SEH en IC. De neuroloog en/of neurochirurg worden in consult
gevraagd waarna de definitieve aanmelding via een online aanmeldsysteem
plaatsvindt. Bij voorkeur zullen patiënten op de SEH direct doorverwezen worden
naar de neuroloog/neurochirurg. De verantwoordelijkheden voor de behandeling
van patiënten met traumatisch hersenletsel verschillen enigszins tussen
ziekenhuizen in Nederland. Het gevolg daarvan is dat in sommige ziekenhuizen
meer de neurochirurgie de behandeling op zich neemt, met als gevolg dat de
neurochirurgie vaker de patiënten zal aanmelden voor de studie.

Tijdens de eerste beoordeling van de neurochirurg/neuroloog wordt na
(hetero)anamnese, neurologisch onderzoek en de CT-scan de voorlopige conclusie,
namelijk het aanwezig zijn van een ASDH dan wel een ICH bij het traumatisch
hersenletsel, door de neuroloog met de patiënt/familie besproken en genoteerd
op een hiervoor bestemd gestandaardiseerd formulier. De in- en exclusiecriteria
worden voor zover mogelijk toege¬past. De neuroloog deelt na uitleg de patiënt/
familie mee dat hij of zij in aanmerking komt voor deze studie. Tevens wordt de
patiënt voorzien van het patiënten informatieformulier en het informed consent
formulier. Deze kan de patiënt/familie vervolgens * eventueel later - doornemen
zodat bij zijn/haar bezoek aan de researchverpleegkundige het informed consent
ondertekend kan worden. De neuroloog geeft door dat er een mogelijke kandidaat
is voor de studie via een online aanmeldsysteem .
In enkele spoedgevallen zullen de diagnose en de studie niet besproken kunnen
worden doordat er daardoor een belangrijke behandelbeslissing uitgesteld moet
worden (opereren of niet, opnemen op de intensive care of niet etc). In dat
geval wordt de patiënt geïncludeerd voor de studie en wordt in rustiger
vaarwater (na de behandelbeslissing) de diagnose en de studie besproken.
Vanzelfsprekend kan dan alsnog geen informed consent gegeven worden waarop de
tot dan toe verzamelde gegevens verwijderd zullen worden.

Na de behandeling op de spoedeisende hulp zijn er drie afdelingen waar de
patiënt naar verplaatst kan worden: de intensive care, de operatiekamer of de
verpleegafdeling. Deze indeling bepaalt vervolgens door wie data van de
betreffende patiënt wordt aangeleverd. In enkele gevallen zal de patiënt pas nà
deze indeling aangemeld worden bij de studie.
In het geval van een opname op de IC wordt de regievoerend arts de intensivist.
De intensivist zal dan benaderd worden voor het invoeren van een gedeelte van
de data, meestal in samenwerking met de neuroloog en/of neurochirurg die de
data van de eerste opvang en de reden van de operatie of conservatief beleid
zullen aanleveren.
In geval van opname op de verpleegafdeling, eventueel na een opname op de IC,
wordt de regievoerend arts de neuroloog of de neurochirurg. In geval van opname
op een andere afdeling, bijvoorbeeld de chirurgie vanwege een beenbreuk, zal de
neuroloog en/ of neurochirurg niet de regievoerend arts zijn maar wel
verantwoordelijk voor de inclusie en datacollectie.
In geval van directe operatieve interventie wordt de regievoerend arts de
neurochirurg in combinatie met de intensivist. De neurochirurg zal dan de
patiënt aanmelden en de data invoeren van de opvang op de SEH.

In alle gevallen zullen, na de aanmelding, de projectcoördinator en de
onderzoeksverpleegkundigen de data invoer controleren en waar nodig assisteren
bij het invoeren van de data.
In de figuur staat het hierboven beschreven beloop visueel weergegeven.
*
Chirurgische en conservatieve procedures

Het doel van deze studie is patiënten die initieel een operatieve interventie
ondergaan te vergelijken met patiënten waarbij een initieel conservatief beleid
wordt gevoerd. Omdat het een observationele studie is worden deze twee
patiëntgroepen opgevolgd en zijn ze niet het gevolg van een experimentele
interventie zoals in een trial. De interventies verlopen dus volgens standaard
protocol dat per neurochirurg of per ziekenhuis kan variëren. Daarmee laten de
onderzoekers de variatie in management van het ASDH en het ICH dus intact. Om
voor deze variatie methodologisch en statistisch te kunnen controleren worden
de indicaties of redenen voor een bepaalde interventie nauwkeurig bijgehouden
(zie figuur).
Hieronder volgt een beschrijving van de twee groepen met de verschillende
behandelopties

Beschrijving chirurgisch beleid

Globaal wordt in Nederland een techniek gebruikt bij de operatie voor
een intraduraal hematoom: de craniotomie. Deze heeft altijd als doel het
hematoom te evacueren en het onderliggend of omheen liggend hersenparenchym te
decomprimeren. Daarnaast kan er besloten worden tot een DC. Deze heeft als doel
het hersenparenchym ruimte geven om te zwellen. De zwelling kan tijdens de
ingreep te zien zijn waarna besloten wordt tot een DC of er kan gekozen worden
voor een DC omdat zwelling later verwacht wordt (preventief). De technieken
worden summier hieronder beschreven:
Algehele anesthesie. Patiënt in rugligging met hoofd gefixeerd in de
Mayfield-klem afgewend naar de niet aangedane zijde. Vraagtekenvormig incisie
door alle lagen tot op het bot. Omklappen huid-galea-spier lap richting
frontobasaal. Boorgat(en) met (elektrische) trepaan. Formatie botlap met de
craniotoom dan wel Gigli-zaag.. De dura wordt langs de botranden ingeknipt.
Onder de dura wordt de pathologie, het (gestold) hematoom, gelokaliseerd en al
spoelend verwijderd. Uitgebreide hemostase met coagulatie van eventueel
aanwezige bloedende corticale venen. Terugklappen geopende dura met eventueel
achterlaten kunstmatig dura. Sluiten wond in lagen. Achterlaten drain.
Hoofdverband. In alle deelnemende klinieken wordt met loepvergroting gewerkt.

In het geval van een decompressieve craniectomie:
De botlap wordt extra groot gemaakt, direct of nadat een gewone craniotomie
verricht is. Dit behelst meestal een unilaterale frontotemporo- of pariëtale
craniectomie.

Verdere operatieve opties:
- Vervangen van (een gedeelte van) het hersenvlies door middel van een
zogenoemde duraplastiek met lichaamseigen weefsel, donorweefsel of
kunststofweefsel.
- Het plaatsen van een intracraniële drukmeter.

Op een hiervoor gestandaardiseerd formulier zal genoteerd worden, welke
opera¬tietechniek gebruikt is en wat de bevindingen gedurende de ingreep waren.
De operatie zal worden uitgevoerd door een gekwalificeerd neurochirurg. Het
postoperatieve beleid op de afdelingen en de duur van opname zal per ziekenhuis
en regio verschillen. De opnameduur zal sterk variëren van een aantal dagen tot
een aantal maanden. Gestreefd zal worden naar een zo snel mogelijk ontslag naar
huis, revalidatieinstelling of verpleeghuis. Verder zal in de chirurgische
behandelarm van de studie ook sprake zijn van ondersteunende zorg die hieronder
in het conservatief beleid besproken wordt.

Beschrijving conservatief beleid

Beide groepen worden volgens standaard (neurochirurgische) zorg gemonitord en
zo nodig behandeld met de best beschikbare behandelingen. Tot de mogelijke
diagnostiek en eventueel interventies horen bijvoorbeeld het monitoren van de
intracraniële druk met bijbehorende behandelingen op de IC voor ernstig THL
patiënten en het wekadvies op de verpleegafdeling voor (meestal) matig/ernstig
THL
Van alle patiënten kunnen bovendien follow-up CT-scans gemaakt worden waarvan
er minstens een tussen dag 2 en 7 verzameld wordt. Hiermee kunnen we een
inschatting maken van de proportie van het hematoom dat door de evacuatie is
verwijderd of juist de verandering in densiteit van de laesie bepalen bij een
conservatief beleid.
*

Zie nauwkeurig omschrijving Engelse toelichting.
Geen therapeutische interventies. Diagnostosche interventies blijven beperkt
tot venapuncties voor bloedonderzoek.