Een dubbelgeblindeerd, placebo-gecontroleerd, gerandomiseerd, enkelvoudig en meervoudig oplopend doseringsonderzoek (inclusief voedseleffect, pH-effect en Japans overbruggingsonderzoek) van de veiligheid, farmacokinetiek en exploratieve farmacodynamiek van orale toediening van BMS-986278 bij gezonde deelnemers

BMS-986278 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van zogenoemde idiopathische pulmonale fibrose (IPF). IPF is een
chronische en uiteindelijke dodelijke aandoening met een onbekende oorzaak
(idiopathisch). IPF wordt gekenmerkt door een steeds erger wordende
kortademigheid en afname van de longfunctie, veroorzaakt door de vorming van
littekenweefsel in de longen. Dit littekenweefsel en verlies van longfunctie
vererger in de loop van de tijd, en de meeste patiënten sterven uiteindelijk
aan ademhalingsfalen.
Er zijn op het moment twee goedgekeurde geneesmiddelen die het verloop van de
ziekte vertragen in sommige patiënten. Echter, deze geneesmiddelen zijn niet
heel effectief en hebben veel bijwerkingen.
Er wordt gedacht dat verstoringen in wondheling bijdragen aan het ontstaan van
fibrotische longziektes zoals IPF. Fibrosis is vergelijkbaar met de vorming van
littekenweefsel, maar in het geval van fibrose wordt er te veel littekenweefsel
(fibrotisch weefsel) aangemaakt. Het zogenoemde lysofosfatidezuur (LPA) is
betrokken bij veel aspecten van wondheling. LPA kan zorgen dat de vorming van
normaal littekenweefsel overgaat in de vorming van abnormaal littekenweefsel
(fibrose).
BMS-986278 grijpt aan op de zogenoemde LPA1 receptor, en voorkomt dat LPA de
vorming van fibrotisch weefsel kan stimuleren. Het is de verwachting dat
BMS-986278 kan helpen bij de behandeling van patiënten met IPF.

Het doel van dit onderzoek is uitzoeken hoe veilig het nieuwe middel BMS-986278
is, als het aan gezonde proefpersonen wordt gegeven als een enkelvoudige
dosering. BMS-986278 is nog niet eerder bij mensen getest. Het is wel in het
laboratorium getest en ook op dieren. BMS-986278 wordt in verschillende
sterktes getest.

Ook zal worden onderzocht hoe snel en in hoeverre BMS-986278 in het lichaam
wordt opgenomen en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek genoemd). Ook zal
worden gekeken naar het effect van een vetrijk ontbijt op de farmacokinetiek
van BMS-986278. Tevens wordt gekeken naar de invloed van famotidine op de
farmacokinetiek van BMS-986278. Famotidine is een bestaand geneesmiddel en
wordt gegeven tegen brandend maagzuur.

Ook wordt naar het effect van BMS-986278 op biomarkers gekeken (dit wordt
farmacodynamiek genoemd). Biomarkers zijn stofjes in het lichaam die gebruikt
kunnen worden als indicatie voor bepaalde aandoeningen, of als methode om te
voorspellen hoe u reageert op behandeling met BMS-986278.

De effecten van BMS-986278 vergelijken we met de effecten van een placebo. Een
placebo is een middel zonder werkzame stof, een *nepmiddel*

Deel A:

Voor Groep A1 t/m A6:
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende
6 dagen (5 nachten) in het onderzoekscentrum in Groningen locatie
Martiniziekenhuis zal verblijven. Dit wordt gevolgd door 2 korte bezoeken op
Dag 7 en 11. De vrijwilliger wordt dan tussen 10.00 en 12.00 uur in het
onderzoekscentrum verwacht.

Voor Groep A7:
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 3 periodes waarin de vrijwilliger per
periode gedurende 6 dagen (5 nachten) in het onderzoekscentrum in Groningen
locatie Martiniziekenhuis zal verblijven. Periode 1 en 2 worden gevolgd door 1
kort bezoek aan het onderzoekscentrum op Dag 7. Periode 3 wordt gevolgd door 2
korte bezoeken op Dag 7 en Dag 11. U wordt voor de korte bezoeken tussen 10.00
en 12.00 uur in het onderzoekscentrum verwacht.

Deel B:
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende
19 dagen (18 nachten) in het onderzoekscentrum in Groningen locatie
Martiniziekenhuis zult verblijven. Dit wordt gevolgd door 2 korte bezoeken aan
het onderzoekscentrum. Deze korte bezoeken vinden plaats op Dag 20 en 24 tussen
10.00 en 12.00 uur.

Deel A: De vrijwilliger krijgt BMS-986278 of placebo in de ochtend als een drankje met een volume tussen 6 mL en 50 mL. Na de toediening van het onderzoeksmiddel zal het flesje driemaal worden nagespoeld met 5 of 10 mL (kraan)water (gehaald uit 240 mL), dat de vrijwilliger ook dient op te drinken. Hierna moet de vrijwilliger het resterende water van de 240 mL ook opdrinken. Voor Groep A1-A6 Als de vrijwilliger meedoet aan groep A1 tot en met A6, dan krijgt hij/zij eenmalig BMS-986278 of placebo. Bij toediening van BMS-986278 of placebo dient de vrijwilliger minimaal 10 uur niets gegeten en gedronken te hebben (nuchter zijn). Daarnaast geldt dat de vrijwilliger op Dag 1 ook gedurende 4 uur na (de start van) de toediening van het onderzoeksmiddel nuchter moet blijven. Daarna krijgt hij/zij een lunch. Ongeveer 10 uur na toediening van het onderzoeksmiddel krijgt de vrijwilliger avondeten. Alle maaltijden op deze dag moeten volledig opgegeten worden. Op Dag 1 mag de vrijwilliger tussen lunch en avondeten niet eten of drinken. Tijdens het vasten mag de vrijwilliger wel water drinken, met uitzondering van 2 uur voor tot en met 1 uur na de toediening van het onderzoeksmiddel. Voor Groep A7 Als de vrijwilliger meedoet aan groep A7 (zie de tabel hieronder) dan krijgt de hij/zij BMS-986278 drie keer (eenmalig per periode). In Periode 1 krijgt de vrijwilliger BMS-986278 op een nuchtere maag. In Periode 2 krijgt de vrijwilliger BMS-986278 ook op een nuchtere maag, 2 uur nadat hij/zij de maagzuurremmer famotidine heeft ingenomen. De vrijwilliger krijgt famotidine als tablet samen met 240 mL water. Tijdens Periode 3 krijgt de vrijwilliger BMS-986278 na een vetrijk ontbijt met een vaste samenstelling. De vrijwilliger dient op een specifiek tijdstip te starten met het eten van dit ontbijt. Het ontbijt dient binnen 20 minuten in zijn geheel opgegeten te worden. Deel B: De vrijwilliger krijgt BMS-986278 of placebo in de ochtend als een drankje met een volume tussen 6 mL en 50 mL, dagelijks gedurende 14 dagen. Dit wordt gegeven samen met 240 mL kraanwater. Na de toediening van het onderzoeksmiddel zal het flesje driemaal worden nagespoeld met 5 of 10 mL kraanwater (gehaald uit 240 mL), dat de vrijwilliger ook dient op te drinken. Hierna moet hij/zij het resterende water van de 240 mL ook opdrinken.

BMS-986278 is in dit onderzoek voor het eerst aan de mens toegediend.
Enkelvoudige doseringen van BMS-986278 tot een dosering van 150 mg zijn in
eerdere groepen in het huidige onderzoek aan vrijwilligers toegediend. BMS
986278 werd goed verdragen. Een aantal vrijwilligers hadden een tijdelijke
verlaging van de bloeddruk; zij ondervonden hiervan echter geen klachten. Om
dit verder te onderzoeken zullen er, indien u deelneemt aan Groep A6, extra
bloeddrukmetingen gedaan worden (terwijl u staat).
Daarnaast is BMS-986278 in dieren bestudeerd. Bij het proefdieronderzoek werden
weinig afwijkingen gezien; na meervoudige hoge doseringen bij apen werden
lichte stijgingen van enkele leverenzymen gezien, en na zeer hoge doses in
ratten werd een toename van het gewicht van de lever en soms ontsteking van het
maagslijmvlies gezien. Bij apen werden na herhaalde doseringen veranderingen
gezien in de botvorming, dit werd echter alleen gezien bij apen die nog in de
groei waren.

Procedures: pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken, mogelijk een infectie

Groep A7:
De belangrijkste bijwerkingen van de maagzuurremmer famotidine worden hieronder
beschreven. Omdat famotidine maar een keer gegeven wordt tijdens dit onderzoek,
is de kans op het optreden van deze bijwerkingen minimaal.

Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10
gebruikers):
Hoofdpijn, duizeligheid, obstipatie, diarree.

Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 100
gebruikers):
Droge mond, misselijkheid, braken, maag-darmklachten, winderigheid
(flatulentie), geen eetlust, afwijkende smaak, huiduitslag, jeuk (pruritus),
vermoeidheid.

Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 1000
gebruikers): Ernstige allergische reacties (overgevoeligheidsreacties) die
leiden tot ademhalingsproblemen of duizeligheid (anafylaxie), zwelling van het
gezicht of de keel (angioneurotisch oedeem), moeite met ademhaling of piepende
ademhaling (bronchospasme), geelverkleuring van de huid of het oogwit
veroorzaakt door een belemmering van de galafvoer (geelzucht als gevolg van
intrahepatische cholestase), galbulten (urticaria), gewrichtspijn (artralgie),
verhoogde laboratoriumwaarden (transaminasen, gamma-GT, alkalische fosfatase,
bilirubine).

Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000
gebruikers):
Veranderingen in het bloed: een daling van het aantal van alle typen
bloedcellen (pancytopenie, leukopenie, agranulocytose) of bloedplaatjes
(trombocytopenie) wat kan leiden tot bv. zwakte, vermoeidheid, plotselinge
koorts, keelpijn, bloeduitstorting of neusbloeding. Omkeerbare psychische
stoornissen (bv. hallucinaties, desoriëntatie, verwardheid, angst, agitatie,
depressie), tintelingen of gevoelloosheid in handen of voeten (paresthesie),
sufheid, slapeloosheid, epileptische aanvallen (insulten), haaruitval, ernstige
huidreacties (bv. toxische epidermale necrolyse), spierkrampen, impotentie,
verminderd libido, beklemd gevoel in de borst.