Een single-center, niet-gerandomiseerde, open-label, een-opeenvolging, twee periodes met proefpersonen, onderzoek naar het effect van itraconazool op de farmacokinetiek van meervoudige doses balovaptan bij gezonde vrijwilligers

Balovaptan (voorheen RO5285119 genoemd) is een nieuw middel dat mogelijk
gebruikt kan worden bij de behandeling van autisme spectrum stoornissen (ASS),
een diverse neurologische ontwikkelingsstoornis. Deze stoornis wordt gekenmerkt
door beperkingen in de sociale omgang en communicatie, herhaalgedrag, en in
sommige gevallen een leerachterstand. Vasopressine is een hormoon dat de
bloeddruk en de heropname van water in de nieren reguleert. Vasopressine is ook
aanwezig in de hersenen en speelt mogelijk een rol bij autisme. Balovaptan
vermindert signaaloverdracht via vasopressine en is in ontwikkeling voor de
behandeling van ASS. Balovaptan is nog niet geregistreerd als geneesmiddel,
maar is al wel in doseringen tot 10 mg gedurende een periode van 12 weken aan
volwassenen met ASD gegeven en in doseringen tot 52 mg gedurende een periode
van 2 weken aan gezonde vrijwilligers.


Itraconazol is een goedgekeurd middel voor de behandeling van schimmelinfecties
dat invloed heeft op de werking van het leverenzym CYP3A. Dit enzym is ook
betrokken bij het afbreken van balovaptan in het lichaam. Het zou hierdoor
invloed kunnen hebben op de aanwezigheid van balovaptan in het lichaam. In een
voorgaand onderzoek met itraconazol en een enkelvoudige dosis van balovaptan
werden de bloedspiegels van balovaptan ten minste 3.1 keer zo hoog. Daarom
wordt verwacht dat itraconazol de bloedspiegels van balovaptan in dit onderzoek
verhoogt.

Het doel van het onderzoek is te onderzoeken hoe snel en in hoeverre balovaptan
in het lichaam wordt opgenomen en uitgescheiden (farmacokinetiek) na toediening
alleen of in combinatie met itraconazol. Ook zal worden onderzocht hoe
balovaptan wordt verdragen na toediening alleen of in combinatie met
itraconazol.

Het onderzoek zal worden uitgevoerd in 14 tot 18 gezonde mannelijke of
vrouwelijke vrijwilligers, verdeeld over 2 groepen: Groep A (Groep 1) en Groep
B (Groep 2).

In Periode 1 zal de vrijwilliger gedurende 12 dagen (11 nachten) in het
onderzoekscentrum verblijven. Dag 1 is de eerste dag waarop het
onderzoeksmiddel wordt toegediend. De vrijwilliger wordt om 14:00 uur op de
middag voorafgaand aan de dag van de eerste toediening van het onderzoeksmiddel
in het onderzoekscentrum verwacht. De vrijwilliger verlaat het
onderzoekscentrum op Dag 11.

De periode tussen de laatste toediening van het onderzoeksmiddel in Periode 1
en de eerste toediening van het onderzoeksmiddel in Periode 2 zal minimaal 7
dagen bedragen.

De vrijwilliger wordt om 14:00 uur in de middag op Dag -1 van Periode 2 in het
onderzoekscentrum terug verwacht. In Periode 2 zal de vrijwilliger gedurende 22
dagen (21 nachten) in het onderzoekscentrum verblijven. De vrijwilliger verlaat
het onderzoekscentrum dan op Dag 21 van Periode 2.

Tussen 14 tot 21 dagen na de laatste toediening van onderzoeksmiddel in Periode
2 ondergaat de vrijwilliger een nakeuring.

Balovaptan wordt éénmaal daags in een dosis van 5 mg gegeven aan de eerste 4 vrijwilligers (Groep A). Op basis van de resultaten in Groep A zal de dosis balovaptan ofwel: -gelijk blijven aan 5 mg éénmaal daags in een tweede groep van 10 vrijwilligers (Groep B), of -zal deze worden verhoogd tot 10 mg éénmaal daags in een tweede groep van 14 vrijwilligers (Groep B). Balovaptan krijgt de vriwilliger toegediend als een tablet via de mond met 240 milliliter (mL) water, nadat de vrijwilliger een gestandaardiseerd ontbijt heeft gegeten. Itraconazol wordt in het begin tweemaal daags in een dosis van 200 mg gegeven (in totaal 400 mg per dag), een gebruikelijke dosis voor deze medicatie. Wanneer het samen met balovaptan (5 of 10 mg) éénmaal daags wordt toegediend, zal itraconazol éénmaal daags in een dosis van 200 mg worden gegeven (in totaal 200 mg per dag). Op deze dagen zal de vrijwilliger eerst balovaptan krijgen en dan itraconazol. Itraconazol krijgt de vrijwilliger toegediend als capsules via de mond met 240 mL water, nadat de vrijwilliger een gestandaardiseerd ontbijt (>s ochtends) of een snack (>s avonds) heeft gegeten. Na inname van het onderzoeksmiddel zullen de handen en mond van de vrijwilliger geïnspecteerd worden door een van de onderzoekers. Het onderzoek bestaat uit twee periodes. De tabel hieronder geeft weer op welke dagen de vrijwilliger de onderzoeksmiddelen krijgt: Periode 1: Dag -1 - geen Dag 1 tot 10 - balovaptan eenmaal daags Dag 11 - geen Dag 12 tot 16 - geen Periode 2: Dag -1 - geen Dag 1 tot 4 - itraconazol tweemaal daags Dag 5 - itraconazol eenmaal daags Dag 6 tot 20 - balovaptan eenmaal daags en itraconazol eenmaal daags Dag 21 - geen

Het onderzoeksmiddel kan bijwerkingen geven. Balovaptan is nog beperkt
onderzocht bij mensen. Bijwerkingen die zijn waargenomen bij klinische
onderzoeken met balovaptan zijn hieronder weergegeven. Het is echter niet
duidelijk of deze door balovaptan veroorzaakt zijn. Aan de andere kant kunnen
er bijwerkingen zijn die op dit moment nog niet bekend zijn.

De vaakst voorkomende bijwerkingen zijn hieronder genoemd:

Bijwerkingen Genoemd in Vorige Klinische Onderzoeken met Balovaptan
Agressie
Angst, nachtmerries, en slapeloosheid
Gewrichtspijn
Rugpijn
Longontsteking
Diarree
Problemen met de spijsvertering
Duizeligheid
Smaakstoornis
Digestie (verstoring van de spijsvertering)
Moeheid
Hoofdpijn
Prikkelbaar
Spierpijn
Neusverkoudheid (loopneus en keelpijn)
Misselijkheid
Loopneus
Huidletsel
Flauwvallen te snel opstaan
Veranderde smaak
Infectie van de bovenste luchtwegen

Indien de vrijwilliger zich licht in het hoofd voelt of duizelig wanneer
hij/zij opstaat of zelfs flauwvalt, of als de vrijwilliger spierpijn of hart en
vaatsymptomen ervaart zoals pijn op de borst, hartkloppingen of buiten adem
raakt, dan dient de vrijwilliger de verantwoordelijk arts zo snel mogelijk te
waarschuwen.

Itraconazole
Mogelijke bijwerkingen van itraconazol zijn: maag-darm klachten, misselijkheid,
overgeven, diarree, buikpijn en huiduitslag. Andere mogelijke bijwerkingen
zijn: jeuk, vochtophopingen, allergische reactie, moeheid, hoofdpijn,
duizeligheid, hoge bloeddruk, vermindert libido, impotentie en slaperigheid.
Itraconazol is zelden geassocieerd met levertoxiciteit.

Metingen
Bloedafnames en/of het inbrengen van een verblijfscanule kunnen pijn doen of
een bloeduitstorting geven.

Voor het bewaken van het hartritme worden elektroden (kleine, plastic
pleisters) op bepaalde locaties op de borst en de buik geplaatst. Langdurige
toepassing van deze elektroden kan huidirritatie (huiduitslag en jeuk)
veroorzaken.

In dit onderzoek wordt ook een test gedaan om uit kijken hoe goed het lichaam
de bloeddruk kan controleren als de vrijwilliger snel opstaat na zo*n 15 tot 20
minuten in liggende houding. De bloeddruk en hartslag zullen een aantal maal
worden gemeten terwijl de vrijwilliger ligt en 3 minuten nadat de vrijwilliger
veranderd is naar een staande houding. Indien de vrijwilliger duizeligheid,
zweten, of andere symptomen ervaart die voorafgaan aan flauwvallen, dan dient
de vrijwilliger dit te melden aan het onderzoekspersoneel en de vrijwilliger
moet niet twijfelen om de test te onderbreken door terug te gaan naar een
zittende of liggende houding. Nadat de vrijwilliger vanuit een liggende houding
is gaan staan, zal een onderzoeksverpleegkundige bij de vrijwilliger blijven
totdat deze test voorbij is.

Deze test zal worden uitgevoerd tijdens de keuring en indien de vrijwilliger
symptomen ervaart die voorafgaan aan flauwvallen dan zal de vrijwilliger niet
tot het onderzoek worden toegelaten. Als de vrijwilliger deelneemt wordt deze
test ook uitgevoerd op Dag 9 van Periode 1 en Dag 1, 4 en 16 van Periode 2.

Procedures: pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken, mogelijk een infectie.