Effectiviteit van ketamine op acute suïcidaliteit, een multicenter dubbelblinde gerandomiseerde placebogecontroleerde studie (Ketamine Trial Amsterdam, KETA)

Het aantal suïcides in Nederland is in een hoog tempo gestegen: van 1353 in
2007 tot 1871 in 2015. In tegenstelling tot andere geneeskundige specialismen,
is er binnen de psychiatrie geen grote vooruitgang bereikt wat betreft het
meest harde en concrete eindpunt: de overleving. Er is een daling aan sterfte
als gevolg van kanker, hart- en vaatziekten en auto-immuunstoornissen, maar het
aantal sterfgevallen als gevolg van psychiatrische aandoeningen is gelijk
gebleven of zelfs gestegen. Er zijn tot op heden geen middelen die als acute
interventie voor suïcidaliteit beschouwd kunnen worden, terwijl daar gezien het
feit dat er voor het meest letale psychiatrische probleem geen acute
interventie bestaat, een zeer grote behoefte aan is.
De daling van het aantal doden in de andere specialismen dan psychiatrie is
voornamelijk toe te schrijven aan betere farmacologische interventies. In de
psychiatrie is een dergelijke sprong nog niet gemaakt.
Voor medische noodsituaties die de dood tot gevolg kunnen hebben; zoals een
acute infectie, een drukstijging in het brein of een acute tensiedaling bestaan
interventies die de situatie binnen korte tijd aanzienlijk kunnen verbeteren.
Voor suïcidaliteit, hetgeen eveneens als medische noodsituatie beschouwd kan
worden, bestaat een dergelijke interventie niet. Het zou van grote waarde zijn,
potentieel veel levens kunnen redden en veel kosten in de gezondheidszorg
kunnen besparen.
In de dubbelblinde RCT die wij uit willen voeren, onderzoeken we een zeer goed
toepasbare acute interventie. Dat wil zeggen: indien de hypothese - namelijk
dat ketamine een acuut antisuïcidaal effect heeft - bekrachtigd wordt, deze
direct te vertalen is naar de klinische praktijk. De interventie is zodanig
toepasbaar dat deze op crisisdiensten ingezet kan worden. Potentieel heeft deze
trial een zeer ingrijpend effect op de wijze waarop acute psychiatrie bedreven
kan worden

In deze studie onderzoeken we de hypothese dat een éénmalige, subanesthetische
dosering van intranasale ketamine in staat is acute suïcidale ideaties en
suïcidaal gedrag te verminderen, onafhankelijk van de vraag welke DSM-diagnose
aan de suïcidaliteit ten grondslag ligt. Om deze hypothese te onderzoeken
stellen we een dubbelblinde, gerandomiseerde placebo-gecontroleerde
multicentertrial voor in acuut suïcidale patiënten.

De studie zal uitgevoerd worden in twee centra: het Academisch Medisch Centrum
in Amsterdam en het Universitair Medisch Centrum in Groningen. De coördinerende
onderzoekers (één per centrum) zullen worden ondersteund door een
onderzoeksverpleegkundige (één voor elk centrum) en medische studenten. We
kiezen voor een dubbelblind gerandomiseerde actief-placebogecontroleerde
studie-opzet omdat dit design de gouden standaard is voor het bestuderen van
een farmacologische interventie. Om het werkingsmechanisme van ketamine beter
te begrijpen en om een responder/non-responderprofiel te kunnen bepalen, zullen
we genetische polymorfismen in genen die te maken hebben met het veronderstelde
werkingsmechanisme van ketamine onderzoeken. Ook zullen we één dag na
toediening van de ketamine dan wel de midazolam zowel functionele als
structurele MRI-scans verrichten.

Zoals reeds bij 'aanvullende opmerkingen vermeld, zal voorafgaande aan de
hoofdstudie met 144 proefpersonen, een pilot-feasibilitystudie met 12
proefpersonen verricht worden. Bij deze studie zal dezelfde procedure gevolgd
worden. Pas na evaluatie van zowel de effectiviteit en de veiligheid van deze
pilotstudie, zal de hoofdstudie - met eventuele aanpassingen, gestart worden.

Proefpersonen zullen gerandomiseerd worden naar 75mg intranasale ketamine dan wel actief placebo; midazolam 3,8mg i.n. De patiënten zullen behandeld worden op de spoedeisende hulp van het AMC of het UMCG, of in het geval dat de acute suïcidaliteit optreedt bij patiënten die op de psychiatrie-afdeling opgenomen zijn, zullen ze behandeld worden op de afdeling zelf. Elke 30 minuten zullen de vitale parameters gemeten worden. In het geval dat er een significante afwijking in de vitale parameters gevonden wordt, zal de patiënt een adequate medische behandeling ontvangen. Patiënten zullen nadat de ketamine of midazolam toegediend is 8-24 uur opgenomen blijven. Bij racemisch ketamine zijn minder bijwerkingen te verwachten dan bij S-ketamine. Daarom, en omdat niet duidelijk is welke enantiomeer actiever is (wat betreft de veronderstelde antisuïcidale werking), kiezen we voor racemisch ketamine. Dit zal gefabriceerd worden door Tiofarma. De dosering die gebruikt werd in de enige gerandomiseerde trial die tot nu toe met intranasale ketamine verricht is, was 50mg. Deze dosering beschouwen wij als conservatief. 75mg intranasale ketamine komt overeen met de in het onderzoek naar ketamine voor psychiatrische indicaties gebruikelijke dosering van 0,5mg/kg intraveneus.

Het bijwerkingenprofiel van een éénmalige lage dosering racemisch ketamine
lijkt relatief gunstig te zijn. De ernstigste bijwerkingen die met deze
dosering hebben plaatsgevonden zijn korte perioden van dissociatie en een
verhoogde tensie. Gezien het feit dat in deze studie slechts een éénmalige gift
toegediend zal worden, is het erg onwaarschijnlijk dat de bijwerkingen die bij
langdurig ketaminegebruik gezien kunnen worden, zoals cognitieve- of
urologische problemen optreden, klein. Patiënten worden na toediening van de
ketamine of midazolam gedurende ten minste drie uur opgenomen, dus in het
geval er een Serious Adverse Event (SAE) of een Suspected Unexpected Serious
Adverse Reaction (SUSAR) plaatsvindt, kan dit onmiddellijk behandeld worden.
Hoewel we het risico van de studie als laag inschatten, zijn we ons ervan
bewust dat suïcidaliteit een beladen onderwerp is en dat er, gezien de aard van
de onderzoekspopulatie, een significante kans bestaat dat er een suïcide plaats
zal vinden. Daarom kiezen we ervoor een Data and Safety Monitoring Board (DSMB)
in te stellen. Zij zullen onder anderen de veiligheid van de interventie
toetsen als 50% van het beoogd aantal patiënten geïncludeerd is.