Single-center, open-label studie met 14C-radioactief gemerkt ACT-246475 om de massabalans, farmacokinetiek en metabolisme na enkelvoudige subcutane toediening aan gezonde mannelijke proefpersonen te onderzoeken.

ACT-246475 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van een acuut myocardiaal infarct (hartaanval). Gemiddeld genomen
duurt het ongeveer 2 tot 4 uur na de eerste symptomen van een hartaanval
voordat de behandeling start. Terwijl een snelle behandeling bij een
vermoedelijke hartaanval, schade aan de hartspier kan verminderen en ook de
kans op overlijden verkleint. Tijdens een hartaanval raakt een van de
bloedvaten van het hart verstopt met een bloedprop, en als dit niet snel
behandeld wordt, kan de hartspier afsterven en dit kan leiden tot permanente
schade of zelfs de dood. Bloedplaatjes zijn een soort bloedcellen die
verantwoordelijk zijn voor de stolling van het bloed. Bloedplaatjes vormen
bloedpropjes bij schade aan de bloedvaten. ACT-246475 vermindert de activatie
van bloedplaatjes. Het verminderen van de vorming van een bloedprop in een
vroeg stadium van de hartaanval, dus bij de eerste symptomen, zou schade kunnen
voorkomen of verminderen.

ACT-246475 is in ontwikkeling en is nog niet geregistreerd als medicijn, maar
het is al wel eerder aan mensen toegediend.

Het onderzoek zal worden uitgevoerd in 6 gezonde mannelijke vrijwilligers.

Het doel van dit onderzoek is uit te zoeken hoe snel en in hoeverre ACT-246475
in het lichaam wordt opgenomen, getransporteerd, omgezet en uitgescheiden
(farmacokinetiek). ACT-246475 is gemerkt met koolstof-14 (14C) en is dus
radioactief. Zodoende is het mogelijk om ACT-246475 te volgen in bloed, urine
en ontlasting. Ook zal onderzocht worden hoe veilig ACT-246475 is, en hoe goed
het verdragen wordt wanneer het wordt toegediend aan gezonde mannelijke
vrijwilligers.

Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende 5 dagen (4
nachten) in het onderzoekscentrum locatie Martiniziekenhuis zal verblijven.

Dag 1 is de dag waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend. De vrijwilliger
wordt om 14:00 uur op de middag voorafgaand aan de dag (Dag -1) van de
toediening van het onderzoeksmiddel in het onderzoekscentrum verwacht.

De duur van het verblijf in het onderzoekscentrum is afhankelijk van de
hoeveelheid radioactiviteit die aan het eind van het onderzoek (Dag 4) nog in
de urine en ontlasting aanwezig is. De hoeveelheid radioactiviteit in urine en
ontlasting wordt vanaf Dag 1 dagelijks gemeten. Als de hoeveelheid
radioactiviteit in urine en ontlasting vanaf Dag 4 onder de vooraf vastgestelde
grenswaarden ligt, mag de vrijwilliger het onderzoekscentrum verlaten. De
vrijwilliger dient er rekening mee te houden dat indien de hoeveelheid
radioactiviteit op Dag 4 nog steeds boven de vooraf vastgestelde grenswaarden
ligt, het verblijf in het onderzoekscentrum verlengd zal worden tot maximaal 6
dagen (tot en met Dag 10).

Op de dag van vertrek uit het onderzoekscentrum ondergaat de vrijwilliger een
laatste nakeuring.
De vrijwilliger zal 30 tot 32 dagen na toediening van het onderzoeksmiddel
gebeld worden voor een laatste telefonische veiligheidscontrole. Tijdens dit
telefoongesprek wordt gevraagd hoe de vrijwilliger zich voelt en of er iets
gebeurd is nadat de vrijwilliger het onderzoekscentrum heeft verlaten.

De vrijwilliger krijgt een enkelvoudige dosering van 16 mg/3.7 MBq radioactief gemerkt ACT-246475 toegediend als een onderhuidse (subcutane) injectie van 1 milliliter in het bovenbeen. Vanaf 5 minuten voor tot en met 4 uur na de toediening van het onderzoeksmiddel moet de vrijwilliger blijven zitten, behalve tijdens de metingen van vitale functies en ECG, waarvoor de vrijwilliger moet liggen, of tijdens bloedafname of wanneer de vrijwilliger naar het toilet moet.

Het onderzoeksmiddel kan bijwerkingen geven. Omdat ACT-246475 een middel in
ontwikkeling is, zijn mogelijk nog niet alle bijwerkingen bekend. Er kunnen
zeldzame en onbekende bijwerkingen zijn.

In het eerste onderzoek waarin dit onderzoeksmiddel onderhuids werd toegediend,
kreeg 1 vrijwilliger, na een enkelvoudige onderhuidse dosis van 1.6 mg, last
van ernstige hoofdpijn en bloeddrukdaling, wat tot opname in een ziekenhuis
voor extra onderzoeken en behandelingen leidde. Het onderzoek werd voortijdig
beëindigd. De vrijwilliger herstelde spontaan.
In dit onderzoek werden, afgezien van de hoofdpijn en bloeddrukdaling, ook de
volgende andere bijwerkingen gemeld: diarree, algehele lichamelijke zwakte
(asthenie), buikpijn, boeren (eructatie), misselijkheid, braken, pijn op de
borst, vermoeidheid, het koud hebben, aderontsteking (flebitis) op de plaats
van de injectie, moeite met scherpstellen (accommodatie problemen),
lichtgevoeligheid (fotofobie), wazig zien, veranderde staat van bewustzijn,
overgevoeligheid en angst voor (harde) geluiden (fonofobie).

In een volgend onderzoek bij gezonde vrijwilligers met onderhuids toegediende
doses van 1 tot 32 mg ACT-246475 of placebo werden de volgende klachten gemeld:
hoofdpijn, duizeligheid, loopneus, misselijkheid en meer zweten, zonder
duidelijke relatie met de gegeven dosis.

Metingen
Bloedafnames en/of het inbrengen van een verblijfscanule kunnen pijn doen of
een bloeduitstorting geven. Alles bij elkaar nemen we ongeveer 493 milliliter
bloed bij de vrijwilliger af. Deze hoeveelheid geeft bij volwassenen geen
problemen. Ter vergelijking: bij de bloedbank wordt 500 milliliter bloed per
keer afgenomen.

Voor het bewaken van het hartritme worden elektroden (kleine, plastic
pleisters) op bepaalde locaties op de borst en de armen en benen geplaatst.
Langdurige toepassing van deze elektroden kan huidirritatie (huiduitslag en
jeuk) veroorzaken.

Stralingsbelasting
In deze studie zal radioactief gemerkt ACT-246475 gebruikt worden. De extra
hoeveelheid aan straling waaraan de vrijwilliger in dit onderzoek wordt
blootgesteld is 3.7 MBq (MBq = megaBecquerel, een maat voor de hoeveelheid
radioactiviteit in het onderzoeksmiddel). De gemiddelde stralingsbelasting ten
gevolge van natuurlijke bronnen in Nederland is ongeveer 2.5 mSv per jaar (mSv
= milliSievert, dit is de eenheid waarin de belasting voor het menselijk
lichaam wordt uitgedrukt; dus het effect op het menselijk lichaam van de
hoeveelheid toegediende straling). De extra belasting in dit onderzoek door de
toediening van ongeveer 3.7 MBq radioactief gemerkt ACT-246475 is berekend op
0.02 mSv. Dit is ongeveer 1% van de gemiddelde jaarlijkse stralingsbelasting in
Nederland.

Als de vrijwilliger vaker meedoet aan wetenschappelijk onderzoek met
stralingsbelasting, dient de vrijwilliger te bespreken met de verantwoordelijke
arts of deelname op dit moment verstandig is.

Procedures: pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken, mogelijk een infectie.