Respons van de cellen in de eilandjes van Langerhans op meerdere stimuli in lang bestaande diabetes mellitus type 1.

Diabetes mellitus type 1 (T1D) is een auto-immuunaandoening waarbij de *-cellen
in de pancreas worden vernietigd en daarbij geen endogeen insuline meer wordt
geproduceerd. Daarnaast is in de periode rond de diagnose duidelijk sprake van
*-celdysfunctie met onder andere gestoorde proinsuline omzettting.
Er is steeds meer bewijs dat een klein deel van de *-cellen aanwezig blijft in
een groot deel van de patiënten met langdurige type 1 diabetes mellitus. In
patiënten die al 4-67 jaar de diagnose T1D hadden, werd in 88% postmortem nog *-
cellen gevonden en in een andere groep patiënten met een mediane ziekteduur van
30 jaar werd er met een ultrasensitieve assay nog in 73% endogene
insulineproductie (in de vorm van c-peptide) gedetecteerd. Andere studies
hebben aangetoond dat deze residuele insulineproductie geassocieerd is met een
lager risico op diabetische complicaties en hypoglykemiën.
Er is weinig bekend over de capaciteit van deze overgebleven *-cellen om
insuline af te geven op verscheidende stimulantia en de efficiëntie waarmee ze
dit doen in de vorm van proinuline conversie. Bovendien zou cumulatieve *-
celstimulatie een marker voor *-celmassa kunnen zijn, hetgene nu alleen nog
postmortem kan worden bepaald. Kortom zou het ontrafelen van de *-celfunctie
door middel van het meten van de response op verschillende stimulantia kunnen
leiden tot beter pathofysiologisch begrip van de ziekte en daarbij tot nieuwe
inzichten voor mogelijke therapie.

Naast de *-cel dysfunctie wordt ook hyperglucogonemie na maaltijden en een te
kort aan glucagon bij hypoglykemiën bij patiënten met T1D gezien. Gezien weinig
bekend is over de *-cel response op verschillende stimuli en de precieze rol
van deze cellen in de pathofysiologie van type 1 diabetes, zal ook de glucagon
concentratie worden bepaald.

Primaire doelen:
- Het bepalen van de residuele *-celfunctie door middel van het meten van de
response op verschillende stimuli in patiënten met langdurige type 1 diabetes.

Secundaire doelen:
- Het bepalen van de residuele *-celfunctie door middel van het meten van de
respons op verschillende stimuli in patiënten met langdurige type 1 diabetes.
- Het bepalen hoe de response op de verschillende stimuli zich verhouden tot de
response gevonden bij de meer gebruikte mixed meal tollerance test (MMTT)

Dit is een prospectieve, single-center, niet-therapeutische interventiestudie.

De deelnemers bezoeken onze onderzoeksafdeling tweemaal. Bij het eerste bezoek krijgen de patiënten een gestandaardiseerd maaltijd waarna de >-cel en >-cel response wordt gemeten. Vervolgens wordt een argininebolus toegediend. De tweede keer zullen zij geclampt worden op 5 mmol/L glucose, waarna een argininbolus ontvangen. Daarna volgt een clamp op 14 mmol/L glucose, waarna voor een tweede maal arginine wordt gegeven. Tenslotte wordt een GLP-1 infuus gestart, waarna voor de derde maal een arginine bolus wordt toegediend. Gedurende deze gehele interventie wordt meermalen bloed afgenomen voor de bepaling van de >-cel en >-cel response.

Belasting:
De deelnemers worden verzocht twee keer op studiebezoek te komen na een nacht
vast en tijdens deze bezoeken moeten zij per bezoek 2-5 uur blijven liggen.
Twee venflons zullen worden geplaatst waarbij in totaal 150ml bloed wordt
afgenomen. Arginine werd in eerder studies goed verdragen met wat flushing als
wat paresthesie van de mond als meestgenoemde bijwerking; sommige patiënten
rapporteerde lichte misselijkheid. De meeste gerapporteerde bijwerking van
GLP-1 is gastro-intestinale discomfort, echter dit is zeldzaam bij de door ons
gebruikte dosis intraveneus. Sommige deelnemer aan een vorige studie hadden
milde hypoglykemische symptomen na het stoppen van de GLP-1 infusie, echter
werd dit voorkomen door het 15 minuten doorinfunderen van glucose.

Risico's:
Een anafylactische shock na arginine infusie is slechts eenmaal beschreven.
GLP-1 wordt goed verdragen gezien dit een fysiologisch peptide betreft.

Voordelen:
Meer inzicht in de pathosfysiologie van type 1 diabetes, mogelijke nieuwe
inzichten betreft toekomstige behandelingsstrategieën en een mogelijke marker
voor in vivo *-celmassa.