Het ontregelde brein te lijf: op naar persoonsgerichte zorg voor Kleefstra syndroom

Een verstandelijke beperking is met een prevalentie van ongeveer 1% een
veelvoorkomende aandoening met een grote impact op het leven van de patiënt en
diens naasten. Het is tevens één van de ziekten die de meeste kosten met zich
meebrengt in de westerse maatschappij. De levenslange duur van de beperking
draagt hier aan bij in combinatie met een veelheid aan comorbiditeiten, die het
volledige terrein van de somatische en psychiatrische geneeskunde beslaan.
Door recente ontwikkelingen in de genetica is het mogelijk om bij het merendeel
van de patiënten een genetische oorzaak voor de verstandelijke beperking (VB)
vast te stellen. Er is in de afgelopen jaren toenemend aandacht geweest voor de
medische kenmerken bij een dergelijke homogene genetische groep, met name voor
de somatische kenmerken. Veel minder aandacht is er geweest voor specificatie
van de psychiatrische comorbiditeit maar kennis over psychiatrische stoornissen
bij specifieke genetische syndromen is noodzakelijk om goede zorg te kunnen
leveren. In dit onderzoek zal hiervoor een nieuwe strategie worden ontwikkeld
met het Kleefstra syndroom als template.
Het Kleefstra Syndroom (KS). wordt veroorzaakt door ofwel een intragene mutatie
of een microdeletie van het EHMT1 gen wat zich aan het uiteinde van het 9e
chromosoom bevindt. Beide vormen leiden tot dysfunctie van één kopie van het
gen (haploinsufficiëntie) en een klinisch fenotype, dat gekenmerkt wordt door
de trias: typische gelaats kenmerken, hypotonie met name op de kinderleeftijd,
een verstandelijke beperking en autisme spectrum stoornis.

Uit onze klinische observaties en het onderzoek dat we de afgelopen jaren
hebben verricht het Kleefstra syndroom, is naar voren gekomen dat een
achteruitgang in functioneren vaak voorkomt, meestal rond of na de puberteit.
Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door het optreden van psychoses, die vaak
niet goed worden herkend en/of inadequaat worden behandeld. Deze studie is erop
gericht deze achteruitgang vroegtijdig te signaleren en te behandelen met het
middel olanzapine. Wij hebben een goed herstel van de verschijnselen gezien in
een aantal reeds door ons behandelde patiënten met dit middel. In dit onderzoek
zal worden onderzocht of het zo vroeg mogelijk starten met olanzapine de
achteruitgang in functioneren afremt of tot stilstand brengt.

Het doel van deze studie is om regressie te voorkomen bij patiënten met
Kleefstra syndroom. Hierbij worden de volgende 3 subdoelen bekeken:

1) longitudinal beloop in kaart brengen van de cognitie, gedrag en
psychiatrische kenmerken bij patiënten met een genetische
ontwikkelingsstoornis/verstandelijke beperking en in het bijzonder van
patiënten met het Kleefstra syndroom

2) een klinisch effect studie te doen naar de potentie van olanzapine op
voorkomen van regressie bij het Kleefstra syndroom

3) in vitro bestudering van effecten van olanzapine of vergelijkbare medicatie
op neuronaal netwerk formatie in materiaal (huid- of boekdelen) afkomstig van
patiënten die getransformeerd zijn tot induced neuronen

Het onderzoek betreft een klinisch effect studie naar vaststellen en
behandeling van psychoses bij Kleefstra syndroom middels interventie met
olanzapine als middel van eerste keus. Dit is een geregistreerd middel dat
reeds wordt geadviseerd als middel van eerste keus bij deze patientengroep.

Bij de proefpersonen zal in het kader van het onderzoek bij start eenmalig een
bloedafname plaatsvinden indien er nog niet eerder in het kader van routine
zorg een DNA monster is afgenomen of bloed voor cellijn opslag is voorradig is.
Zie ook de tabel in het protocol en in de vidi aanvraag voor de jaarlijkse
onderzoeken en vragenlijsten wie worden afgenomen.
De proefpersonen zullen in totaal 5 keer de arts/onderzoeker bezoeken on het
ziekenhuis, dan wel zelf bezocht worden op locatie (thuis/opvang/school) door
de arts/onderzoeker, afhankelijk van de mogelijkheden en omstandigheden van de
proefpersonen.

Bij het eerste bezoek zal een globaal lichamelijk onderzoek (lengte, gewicht,
buikomvang) plaatsvinden. Dit zal worden herhaald wanneer behandeling met
olanzapine is gestart volgens schema zoals in de daarvoor geldende richtlijnen
en zoals weergegeven in het protocol.
Er zal been aantal vragenlijsten worden afgenomen en een aantal
psychiatrtische/neuropsychologische testen worden afgenomen, een aantal
eenmalig en een aantal jaarlijks. Waar mogelijk bij de proefpersoon zelf (P in
de tabel; indien voldoende cognitieve capaciteit en indien nog niet eerder
verricht); het merendeel van de vragenlijsten zal echter door ouders/wettelijk
vertegenwoordigers/verzorgers (C in de tabel) worden afgenomen.Al met al kost
de tijdbelasting voor de proefpersonen bij het eerste bezoek ongeveer 3 uur;
daaropvolgende bezoeken zal het varieren tussen 30 minuten en 2 uur,
afhankelijk van de haalbaarheid van de testen of de vragenlijsten door de
proefpersoon zelf of door de wettelijk vertegenwoordigers worden gedaan.Alleen
de ADOS-2 (alleen bij eerste en eventueel laatste bezoek, ongeveer 1 uur) ,
VMI, LTT (allebei minder dan 30 min), (IQ test en CANTAB; afhankelijk van
ontwikkelingsleeftijd en eerder verricht onderzoek), zal bij de proefpersonen
worden afgenomen

Gedurende het project kan het zijn dat ouders/wettelijk
vertegenwoordigers/verzorgers wordt gevraagd om (digitale) dagboekjes bij te
houden over slaap- en voedingspatroon door bijvoorbeeld gebruik te maken van
apps.

Het uitvoeren van dit onderzoek is naar onze mening gerechtvaardigd omdat uit
onze klinische observaties en het (wetenschappeljik)onderzoek dat we de
afgelopen jaren hebben verricht bij het Kleefstra syndroom, naar voren is
gekomen dat een achteruitgang in functioneren vaak voorkomt, meestal rond of na
de puberteit. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door het optreden van
psychoses, die vaak niet goed worden herkend en/of inadequaat worden behandeld.
Deze studie is erop gericht deze achteruitgang vroegtijdig te signaleren en te
behandelen met het middel olanzapine in de verwachting dat de achteruitgang
staande of zelfs omgekeerd kan worden. Wij hebben een goed herstel van de
verschijnselen gezien in een aantal reeds door ons behandelde patiënten met dit
middel. In dit onderzoek zal worden onderzocht of het zo vroeg mogelijk starten
met olanzapine de achteruitgang in functioneren afremt of tot stilstand brengt.
We hebben met statistische experts overlegd wat de juiste studie opzet is ivm
de zeldzaamheid van de aandoening.

Het onderzoek kan uiteraard alleen bij wilsonbekwame mensen plaatsvinden
aangezien het personen met het Kleefstra syndroom een verstandelijke beperking
hebben.