Bumetanide voor Autisme Spectrum Klinische Effectiviteit Trial

Prikkelverwerkingsproblemen komen breed voor in de kinderpsychiatrische
populatie en overstijgen diagnoses van ontwikkelingsstoornissen, zoals Autisme
Spectrum Stoornissen (ASS) en ADHD. Ze vormen een groep van ingrijpende
ontwikkelingsstoornissen waar momenteel geen medicatie behandeling voor is. Er
wordt geschat dat ongeveer 1 op de 100 kinderen tekenen en symptomen vertonen
die leiden tot een diagnose van ASS, waardoor het vaker voorkomt dan
kinderkanker en kinderdiabetes samen. Er zijn veel individuele verschillen
binnen ASS en ADHD, die worden gekenmerkt door aanzienlijke verschillen in
symptomen, de ernst van de stoornis en comorbiditeiten. Ondanks deze
heterogeniteit, beginnen er behandelingen te ontstaan die zich richten op het
biologische niveau, die uiteindelijk kunnen leiden tot de noodzakelijke
etiologie-gedreven behandelingen. Een veelbelovend voorbeeld hiervan is de
selectieve chloride transporter NKCC1 antagonist bumetanide. Bumetanide wordt
al tientallen jaren gebruikt als een diureticum en de veiligheid ervan is
veelvuldig gerapporteerd. Bumetanide is onlangs voorgesteld als een rationele
behandeling voor prikkelverwerkingsproblemen op basis van het vermogen om de
remmende werking van de belangrijkste neurotransmitter gamma-aminoboterzuur
(GABA) te herstellen. Een eerste trial heeft bumetanide getest in een
bescheiden steekproef (n = 56) bij kinderen met ASS en het toonde aan dat
kernsymptomen van autisme na 3 maanden bumetanide behandeling inderdaad
afnamen. In een recente pilot-studie hebben we het effect van bumetanide
behandeling op autisme symptomatologie bevestigd. Daarnaast hebben we een
positief effect op de hersenactiviteit door middel van van EEG vastgesteld.
Voortbouwend op deze eerdere ervaringen willen we nu de brede toepassing van
bumetanide bevestigen in een gerandomiseerde trial met gevalideerde
uitkomstmaten bij een grote groep (n=172) kinderen met ASS. ADHD en/of
epilepsie in verschillende type centra, zowel academisch als niet academisch.
Daarnaast willen we bepalen welke subgroepen (hoog/laag IQ, wel/geen comorbide
stoornissen) geassocieerd zijn met een gunstige behandelrespons. In deze studie
willen we een multicenter placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische
studie uitvoeren om bumetanide + gebruikelijke zorg versus placebo +
gebruikelijke zorg te testen in 172 kinderen met ASS, ADHD en/of epilepsie.
Door middel van deze opzet verwachten we de toepasbaarheid van bumetanide - als
een goedkoop, veilig en rationele behandeling - op het brede spectrum van
autisme te bevestigen.

De primaire doelstelling van het voorgestelde onderzoek is de effectiviteit van
bumetanide te testen over het hele spectrum van prikkelverwerkingsstoornissen
(bij kinderen met ASS, ADHD en/of epilepsie). Daarnaast willen we bepalen welke
subgroepen (hoog / laag IQ, wel/geen bijkomende aandoeningen) geassocieerd zijn
met een gunstige behandelrespons.

Een multicenter (2 centra: UMC Utrecht en Jonx Groningen) dubbelblind,
gerandomiseerd, placebo-gecontroleerde studie met 91 dagen bumetanide
behandeling, gevolgd door een 28-daagse wash-out periode. Kinderen met ASS,
ADHD en/of epilepsie worden willekeurig toegewezen (1:1) ofwel aan bumetanide
of placebo, volgens een computer-gegenereerd randomiseringsschema.

Patiënten zullen in willekeurige volgorde behandeld worden met bumetanide of placebo, gedurende 91 dagen, gevolgd door 28 dagen wash-out. Bumetanide of placebo kan als add-on behandeling naast het regulier gebruik van toegestane co-medicatie gebruikt worden. Patiënten krijgen tweemaal daags een dosering tussen 0.25 en 1.0 mg bumetanide/placebo (vóór het ontbijt en aan het eind van de middag, tenminste 2,5 uur voor het slapengaan). Bumetanide/placebo wordt verstrekt in de vorm van een 0.5 mg tablet en oraal ingenomen. De startdosering voor kinderen met een lichaamsgewicht boven > 17 kg en < 33 kg is 0.5 mg/dag verdeeld over 2 doseringen (i.e., 2 x 0.25 mg/dag), opgebouwd naar 1.0 mg/dag verdeeld over 2 doseringen (i.e., 2 x 0.5 mg/dag) indien bloed elektrolyten normaal zijn en er geen tekenen van uitdroging aanwezig zijn tijdens de bloed- en urinecontrole op dag 7 van het onderzoek. Kinderen met lichaamsgewicht > 33 kg starten met 1.0 mg/dag verdeeld over 2 doseringen (i.e., 2 x 0.5 mg/dag), opgebouwd naar 2.0 mg/dag verdeeld over 2 doseringen (i.e., 2 x 1.0 mg/dag) indien bloed elektrolyten normaal zijn en er geen tekenen van uitdroging aanwezig zijn tijdens de bloed- en urinecontrole op dag 7 van het onderzoek. Na de behandelperiode volgt een wash-out periode van 28 dagen om terugkeer van symptomen en de omkeerbaarheid van het effect van de behandeling te evalueren.

De belasting en risico's die samengaan met deelname aan dit onderzoek zijn
acceptabel, terwijl de interventie in grote mate de kwaliteit van leven voor
patiënten en zorgverlener kan verbeteren. Bumetanide wordt al decennia lang
gebruikt als diureticum. Sinds het gebruik van bumetanide in 1970 is de
veiligheid en verdraagbaarheid na korte en langdurige behandeling vastgesteld,
zowel bij kinderen als volwassenen. De belangrijkste bijwerkingen zijn
gerelateerd aan de diuretische activiteit van het molecuul wat leidt tot een
afname van elektrolyten; met name milde hypokaliëmie wordt gemeld. Om de
diuretische effecten te meten zullen lichamelijk onderzoek (in totaal 8 keer)
en bloed testen (in totaal 6 keer over het hele onderzoek) en urine testen (1
keer) worden uitgevoerd, welke bekende en te verwaarlozen risico*s met zich
meedragen. Ter voorkoming van hypokaliemie wordt gedurende 91 dagen
kaliumsuppletie gegeven. Het effect van de behandeling zal op 3 momenten
gemeten worden middels (ouder)vragenlijsten.