Een onderzoek met 14C-radioactief gemerkt ACT-132577 om de massabalans, farmacokinetiek en het metabolisme, na enkelvoudige orale toediening aan gezonde mannelijke proefpersonen, te onderzoeken

ACT-132577 is een nieuw onderzoeksmiddel dat mogelijk gebruikt kan worden bij
de behandeling van moeilijk behandelbare hoge bloeddruk (ook wel
therapieresistente hypertensie genoemd). ACT-132577 is een omzettingsproduct
van macitentan. Macitentan is onder de merknaam Opsumit® geregistreerd als
geneesmiddel voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (PAH) (een
te hoge bloeddruk in de slagaders in de longen). In het lichaam wordt
macitentan omgezet in ACT-132577. Macitentan en ACT-132577 zijn allebei
werkzaam in het lichaam. Ze werken bloeddrukverlagend door te binden aan
bepaalde eiwitten op de cellen die de wanden van bloedvaten vormen (de
zogenaamde endotheelcellen).

ACT-132577 bevindt zich in de ontwikkelingsfase en is niet geregistreerd als
geneesmiddel, maar is al eerder aan mensen toegediend.

Het doel van het onderzoek is na te gaan hoe snel en in hoeverre ACT-132577 in
het lichaam wordt opgenomen, getransporteerd, omgezet en uitgescheiden (dit
wordt farmacokinetiek genoemd). ACT-132577 is gemerkt met koolstof-14 (14C) en
is dus radioactief. Zodoende is het mogelijk om ACT-132577 te volgen in bloed,
urine en ontlasting. Ook zal worden onderzocht hoe veilig ACT-132577 is en hoe
goed het wordt verdragen.

Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende 16 dagen
(15 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum zal verblijven. De vriijwilliger
wordt om 14:00 uur op de middag voorafgaand aan de dag van de toediening van
het onderzoeksmiddel in het klinisch onderzoekscentrum verwacht (Dag -1; Dag 1
is de dag waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend). De vrijwilliger
verlaat het klinisch onderzoekscentrum op Dag 15.

De vrijwilliger dient er rekening mee te houden dat het mogelijk is dat hij na
het eerste 16-daagse verblijf terug moet komen voor maximaal 2 extra verblijven
van elk 24 uur. Dit wordt in dit onderzoek de verlengde observatie periode
genoemd. Of de vrijwilliger deel moet nemen aan de verlengde observatie periode
is afhankelijk van de hoeveelheid radioactiviteit die aan het eind van het
verblijf in in het klinisch onderzoekscentrum (Dag 15) nog in de urine en
ontlasting aanwezig is. Op Dag 15 wordt bepaald of in de voorafgaande 14 dagen
voldoende radioactiviteit is teruggevonden in urine en ontlasting. Ook wordt
gekeken hoeveel radioactiviteit nog in de urine en ontlasting uitgescheiden
zijn gedurende de voorafgaande 2 dagen (Dag 13 en Dag 14). Als op Dag 15 één
van beide resultaten nog niet aan vooraf bepaalde criteria voldoet moet de
vrijwilliger op Dag 18 (vertrek op Dag 19) terugkomen voor een verblijf van 24
uur. Als op Dag 18 de hoeveelheid uitgescheiden radioactiviteit nog niet aan
vooraf bepaalde criteria voldoet, moet de vrijwilliger op Dag 21 (vertrek op
Dag 22) nogmaals terugkomen voor een verblijf van 24 uur. Bij binnenkomst op
Dag 18 en Dag 21 mag de vrijwilliger tenminste 6 uur niets gegeten en gedronken
hebben (behalve water).

De nakeuring (de laatste keer dat de vrijwilliger het klinisch
onderzoekscentrum bezoekt) vindt 1 tot 2 dagen na het laatste verblijf in het
klinisch onderzoekscentrum plaats. Bij binnenkomst voor de nakeuring mag hij
tenminste 6 uur niets gegeten en gedronken hebben (behalve water). De afspraak
voor de nakeuring wordt gemaakt zodra duidelijk is wanneer het onderzoek voor
hem afgelopen is.

De vrijwilliger zal 30 tot 32 dagen na toediening van het onderzoeksmiddel
gebeld worden voor een laatste telefonische veiligheidscontrole. Tijdens dit
telefoongesprek wordt gevraagd hoe de vrijwilliger zich voelt en of er iets met
hem gebeurd is sinds de nakeuring.

De vrijwilliger krijgt een enkelvoudige dosering van 25 mg/3.7 MBq van het radioactief gemerkt ACT-132577 toegediend als een capsule die via de mond zal worden ingenomen.

Alle geneesmiddelen in ontwikkeling kunnen mogelijk bijwerkingen veroorzaken;
de mate waarin dit gebeurt verschilt. Mensen worden in de medische praktijk
blootgesteld aan ACT-132577 als een omzettingsproduct van macitentan na
toediening van Opsumit®. Opsumit® is een geregistreerd geneesmiddel in een
dosering van 10 mg eenmaal daags.

ACT-132577 zelf is aan 56 gezonde vrijwilligers toegediend in een eerder
klinisch onderzoek. In dit onderzoek is ACT-132577 in enkelvoudige doseringen
van 5, 25, 100, 300 en 600 mg toegediend, en in meervoudige doseringen van 5,
25 en 100 mg eenmaal daags gedurende 10 dagen. ACT-132577 werd in dit onderzoek
goed verdragen bij alle dosering niveaus die getest zijn. De bijwerkingen die
het vaakst gerapporteerd werden na een enkelvoudige dosering waren hoofdpijn,
misselijkheid, en een sterke verhoging van de hartslag bij het opstaan vanuit
een zittende of liggende houding (orthostatische tachycardie). De bijwerking
die het vaakst gerapporteerd werd na meervoudige doseringen was hoofdpijn.
Daarnaast rapporteerden vrijwilligers die deelnamen aan het onderdeel van het
onderzoek met meervoudige doseringen ook slaperigheid (somnolentie), een
verstopte neus, misselijkheid, infectie van de bovenste luchtwegen, uitslag en
een sterk verhoogde hart slag bij het opstaan vanuit een zittende of liggende
houding. Alle bijwerkingen waren mild tot matig in intensiteit (dit is de mate
waarin hinder werd ondervonden van de klachten) en de meeste klachten waren
verdwenen ten tijde van het laatste bezoek aan het klinisch onderzoekscentrum.

In onderzoeken waarin ratten en honden aan ACT-132577 werden blootgesteld
betroffen de bijwerkingen afwijkingen in het hart (alleen honden), de lever
(ratten en honden), de nieren (alleen honden), de neusholte (alleen honden), en
de teelballen (ratten en honden). ACT-132577 behoort tot een klasse van
middelen die een afname kunnen veroorzaken in de bloedwaarden van eiwitten die
gerelateerd zijn aan de leverfunctie evenals een afname van de hoeveelheid
zuurstof in het bloed.

In dit onderzoek wordt radioactief gemerkt ACT-132577 gebruikt. De hoeveelheid
radioactiviteit zal ongeveer 3.7 MBq zijn (MBq = megaBecquerel, een maat voor
de hoeveelheid radioactiviteit in het onderzoeksmiddel). De gemiddelde
stralingsbelasting ten gevolge van natuurlijke bronnen in Nederland is ongeveer
2 mSv per jaar (mSv = milliSievert, dit is de eenheid waarin de belasting voor
het menselijk lichaam wordt uitgedrukt; dus het effect op het menselijk lichaam
van de hoeveelheid toegediende straling). De extra belasting in dit onderzoek
door de toediening van ongeveer 3.7 MBq radioactief gemerkt ACT-132577 is
berekend op 0.17 mSv. Dit is ongeveer 9% van de gemiddelde jaarlijkse
stralingsbelasting.