Gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicentrisch onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van budesonide voor inductie van remissie bij onvolledige microscopische colitis

Microscopische colitis (MC) is een voorname oorzaak van herhalende periodes van
chronische, niet-bloederige diarree, met name bij oudere mensen, met een
significante negatieve impact op de kwaliteit van leven. Voor individuele
patienten, kunnen de klinische symptomen van beide MC types - collagene colitis
en lymfocytaire colitis - niet onderscheiden worden van andere oorzaken van
waterige diarree, waaronder medicijn-geïnduceerde diarree, prikkelbare darm
syndroom en galzuurdiarree.
Omdat de darmmucosa bij colonoscopie er macroscopisch normaal of vrijwel
normaal uitziet, rust de diagnose MC op strikte, maar controversiele
histopathologische bevindingen in colon biopten, genomen vanaf het rectum tot
het proximale colon, inclusief het caecum.

Abnormale chronische ontsteking in de lamina propria is een typisch kenmerk
maar helpt niet om een onderscheid te maken tussen de subtypes van MC.
Collagene colitis (CC) wordt gekenmerkt door een verdikte subepitheliale
collageenlaag, dwz >10 *m in goed georienteerde biopten genomen loodrecht op
het oppervlak, en lymfocytaire colitis (LC) wordt gekenmerkt door een verhoogd
aantal intraepitheliale lymfocyten, dwz * 20 IEL per 100 epitheliale cellen.

Colon biopten worden als normaal beschouwd als de lamina propria vrij is van
chronische ontsteking, het aantal epitheliale cellen aan het oppervlak * 5
IEL/100 is, en de collageenlaag is * 5 micrometer.
Warren et al. ontwikkelden de originele definities van gelimiteerd gebruik voor
routine diangose. De termen MC "niet anders gespecificeerd" (MC nos) en
"paucicellulair" lymfocytaire colitis zijn gebruikt om een subgroep van
patienten met chronische diarree en verhoogd cellulair infiltraat in de lamina
propria te beschrijven.

Recente resultaten laten zien dat de huidige diagnostische criteria niet
garanderen dat alle patienten met MC effectieve behandeling ontvangen.
Histologische bevindingen in de individuele patienten zijn inconsistent in de
tijd, omdat bevindingen van MC wisselen met chronische (non-specifieke)
ontsteking of incomplete tekenen van MC bij voorgaande of herhalende
colonoscopy, en de overlap tussen CC en LC is significant.
Nog belangrijker, een grote groep van patienten met chronische diarree,
symptomen en bevindingen niet te onderscheiden van de patienten met CC en LC,
maar met incomplete histologische tekenen van MC, lijken een vergelijkbaar
effect te hebben van behandeling met budesonide als de patienten met MC.
Verder, er is geen correlatie tussen de symptomen en evenmin de dikte van de
subepitheliale collageenlaag noch het aantal intraepitheliale lymfocyten. De
histologische wisselwerking tussen MC subtypes en de incomplete identificatie
van sommige patienten hebben geleid tot de introductie van de term incomplete
microscopische colitis (MCi) voor dit derde subtype.
De histologische criteria voor MCi zijn abnormaal verdikte collageenband, > 5
and < 10 *m, en/of een verhoogd aantal intraepitheliale lymfocyten > 5 en < 20
per 100 epitheliale cellen) zonder de dikte of aantal benodigd om de diagnose
CC of LC te kunnen stellen.

Gecontroleerde studies van interventies ter inductie van remissie bij patienten
met MC zijn schaars en grotendeels uitgevoerd met budesonide. Voortgang is
belemmerd door de studie te beperken met slechts een subtype (CC of LC).
Budesonide is bewezen consistent effectief, hoewel een enkele definitie van
remissie nog niet gesteld of gevalideerd is.
Recentelijk werd MCi voorgesteld als derde subgroep van MC. Patienten met MCi
laten een grotere varieteit zien van gastrointestinale symptomen en een hogere
incidentie van galzuur malabsorptie en lactose malabsorptie dan patienten met
CC en LC, die een meer heterogene groep zijn.
Verder, een significante subgroep van patienten met MCi had daadwerkelijk LC of
CC toen een pathologisch her-onderzoek of een nieuwe endoscopie met biopten
gedaan werd. Tot slot, het klinisch effect van budesonide in de MCi-groep leek
vergelijkbaar dan die bij andere MC subtypes bij wie effectiviteit identiek was
in vergelijking met gecontroleerde trials en onafhankelijk van ernaast
bestaande galzuur diarree. Door het gebrek aan gecontroleerde data, zijn
prospectieve therapeutische trials met patienten met MCi nodig.

Traditioneel werd de primaire werkzaamheidsparameter, klinische remissie,
bepaald na 4 tot 8 weken dubbel-blinde behandeling. Echter, meerdere studies
laten zien dat de werkzaamheid al duidelijk is na 2 weken. Om een directe
vergelijking te kunnen maken met voorgaande studies, wordt de primaire
werkzaamheidsparameter bepaald na 8 weken behandeling en vroege werkzaamheid
wordt een secundaire werkzaamheidsparameter, anticiperend op het feit dan
kortere behandelingsperiodes haalbaar zijn in toekomstige studies.

Primair:
* aantonen van de werkzaamheid van budesonide voor inductie van remissie bij
actieve onvolledige microscopische colitis na 8 weken behandeling
Secundair:
* onderzoeken van het behoud van remissie na het einde van de behandeling
* onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van budesonide
* beoordelen van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven van de patiënten
* beoordelen van het deel van de patiënten dat voldoet aan de criteria voor
prikkelbaredarmsyndroom (ROME III-criteria)

Het onderzoek is opgezet als een prospectief, dubbelblind, gerandomiseerd,
placebogecontroleerd, multicentrisch, multinationaal onderzoek met parallelle
groepen naar 8 weken durende inductie van remissie, gevolgd door een
follow-upperiode van 6 maanden.

- Screeningsfase (maximaal twee weken):
Tijdens het screeningsbezoek (B0) zal de geschiktheid van de patiënt worden
beoordeeld.

- Dubbelblinde behandelfase (8 weken):
Tijdens het baselinebezoek (B1) worden de in aanmerking komende patiënten in
twee groepen gerandomiseerd.
* Groep A: Budesonidegranulaat (Budenofalk® 9 mg gastroresistent granulaat),
eenmaal daags
* Groep B: Placebogranulaat, eenmaal daags

De patiënten zullen na 2 en 4 weken (B2 en B3) tussentijdse bezoeken afleggen
en een bezoek aan het einde van de behandeling na 8 weken of bij terugtrekking
uit het onderzoek (B4).

- Follow-upfase (6 maanden):
Respondenten (patiënten in klinische remissie) zullen tweemaal telefonisch
worden benaderd, drie en zes maanden na het einde van de behandeling (FU1 en
FU2), om het relapspercentage na staking van de onderzoeksbehandeling te
beoordelen.

8 weken behandeling met ofwel budesonide ofwel placebo. Medicatie wordt eenmaal daags oraal ingenomen.

Microscopische colitis is een aandoening die gepaard gaat met chronische
waterige diarree, buikpijn, gewichtsverlies en een zware impact op
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en sociaal leven. Als eerste stap,
moet er geprobeerd worden medicatie die verdacht wordt MC te kunnen veroorzaken
(bv NSAIDs of proton-pomp inhibitor) te staken.
Ook kan generieke anti-diarreemedicatie kan gegeven worden. Als deze
maatregelen niet succesvol zijn, is specifiekere medische behandeling
noodzakelijk. Budesonide is op het moment de best gedocumenteerde behandeling
bij CC en LC en lijkt ook effectief te zijn bij MCi. Budesonide is een bekende,
zeer krachtige, non-halogenated glucocorticosteroid. De ontstekingsremmende
werking maakt het ideaal voor de behandeling van astma en gastrointestinale
aandoeningen. Budesonide heeft een vergunning sinds 1998 en klinische
ervaringen zijn omvangrijk voor verschillende indicaties en ook voor
verschillende toedieningsvormen.
Een dagelijkse dosering van 9mg werd gekozen, omdat in vier voorgaande
placebo-gecontroleerde onderzoeken bij CC en één onderzoek bij LC deze dosering
effectief en veilig bleek. Door de snelle inactivatie door biotransformatie in
de lever, heeft budesonide een zeer lage bioavailability wanneer het
geabsorbeerd wordt door mucosal oppervlak. Dit minimaliseert systemische
bijwerkingen en leidt tot een hoge ratio van topical versus systemische
activiteit. De seroid activiteit van budesonide is vooral beperkt tot de
doelorganen, zodat zelfs lage dosering tot een goede therapeutische uitkomst
leidt en lange-termijn behandeling goed getolereerd wordt.
Patienten die gerandomiseerd worden in de verum groep van deze klinische studie
zullen behandeld worden met een bekend medicijn, dat aangetoond veilig en
effictief isvoor de behandeling van darmontstekingsziekten. Met de bewezen
effectiviteit van budesonide in CC en LC, wordt verwacht dat de medicatie ook
voor MCi effectief zal zijn.