Extern koelen tijdens humane endotoxemie

Dierstudies en preliminaire klinische data wijzen erop dat septische patiënten
met koorts mogelijk baat hebben van temperatuurverlaging. Waarschijnlijk komt
dit door inhibitie van een excessieve inflammatiore response. Echter, de
mechanismen van deze behandeling zijn nog onduidelijk. Daarbij komt nog dat er
belangrijke vragen zijn over de veiligheid van koelen tijdens sepsis. Koelen
kan immuunsupressie en coagulopathie induceren. Daarnaast vermindert koelen
mogelijk de microcirculatie. In gezonde vrijwilligers zorgt lipopolysaccharide
(LPS) voor een reversibele ontstekingsreactie, waarbij koorts, tachycardie,
tachypneu en hypotenise optreedt. Deze verschijnselen benaderen de
verschijnselen van sepsis, waardoor dit model ideaal is om mechanismen en
veiligheid van koelen te bestuderen. We zullen dit model gebruiken om
behandeling met externe koeling (36°C) te bestuderen in termen van
immuunrespons, stolling en circulatie.

De effecten bestuderen van externe koeling tijdens een LPS-geïnduceerde
ontstekingsreactie op:

1. Immuneresponse
2. Stolling
3. Weefsel perfusie en oxygenatie.
4. Neurovasculaire koppeling

Gezonde vrijwilligers worden gescreened (voorgeschiedenis, lichamelijk
onderzoek, ECG, bloedonderzoek) door een arts. Op de studiedag zullen alle
proefpersonen (n=24) LPS (2ng/kg i.v.) toegediend krijgen. Dit resulteert in
koude rillingen na 2 uur en piekende koorts na 3-4 uur. Met een extern
koelapparaat wordt groep 1 (n=6) normotherm (36°C) gehouden vanaf het begin van
het experiment. 3 uur na LPS toediening wordt groep 2 gekoeld naar 36°C. De
controle groep wordt niet gekoeld. De studie eindigt 8 uur na het toedienen van
LPS. Ter controle is er ook een groep die LPS en medicatie krijgt

Studie tijdlijn:
Er wordt een pilot studie verricht van 1 proefpersoon (groep 1). Als de studie
haalbaar is, gaan we door met groep 1 en 3. Hierna volgt een interim analyse op
basis van onze primaire eindpunt (IL-6) en hemodynmische parameters zoals
bloeddruk. Als er geen "voordeel" is van de interventie, zal groep 2 niet
uitgevoerd/onderzocht worden. Groep 4 krijgt LPS en medicatie en wordt niet
gekoeld

Koelen: Proefpersonen worden gekoeld met een extern koelapparaat. Dit apparaat
koelt van buitenaf dmv 4 gelpads: op de thorax, rug, abdomen en op de
bovenbenen. De pads staan in verbinding met een toestel die de pads op gewenste
temperatuur houdt. Dit apparaat wordt ook gebruikt voor cardiac arrest
patiënten. Ook wordt koud NaCl gegeven om op streeftemperatuur te komen en evt
1g paracetamol

Temperatuur meting: Temperatuur wordt rectaal gemeten, hiermee wordt ook
feedback gegeven aan het koelapparaat.

Rillen: Om rillen te voorkomen in de gekoelde groepen, zullen de handen en
voeten verwarmd worden met een aangepaste Bair Hugger. Tegen rillen wordt
buspiron 30mg, pethidine (max 600mg) of clonidine (75mcg bolus en max i.v.
toedingssnelheid 2mcg/kg/h), magnesium sulfaat (max 9g) gegeven.

Bloed: Bloed wordt afgenomen voor LPS toediening en 1,3,6,8 uur na LPS
toedinging voor LAB en immuneresponse en stolling. hemodynamiek wordt
gemonitord door een geplaatste arterie lijn, bloedgassen, echo-cor, en
microcirculatie metingen.

Groep 1: LPS + medicatie + external koeling 36°C vanaf T = 0 uur na LPS toediening Groep 2: LPS + medicatie + external koeling 36°C vanaf T = 3 uur na LPS toediening Groep 3: LPS Groep 4: LPS + medicatie

Voordeel: geen

Een LPS dosis van 2ng/kg is veilig gebleken in gezonde vrijwilligers in eerdere
studies in het AMC. Koelen van gezonde vrijwilligers is ook veilig gebleken,
zelfs tot temperaturen onder de voorgestelde 36°C.
Hoewel koelen en LPS nog nooit samen zijn gecombineerd, verwachten wij geen
problemen van deze combinatie. Ongemak wordt verwacht voornamelijk in de vorm
van rillen. Dit zal gelijk behandeld worden. A (relatieve) bradycardie kan
optreden, cardiac output kan variëren, maar als dit zich voordoet, zal het
leiden tot normalisatie van een hyperdynamische circulatie.
Elektrolytstoornissen worden niet verwacht bij een temperatuur van 36 graden.
Pethidine, clondine buspiron en magnesium sulfaat eerder in gezonde
vrijwilligers gegeven om rillen te onderdrukken zonder problemen, in hogere
doseringen dan in deze studie voorgesteld worden. De interventie duurt maar 8
uur, en er is daarom geen risico op toxiciteit vanwege een verminderd
metabolisme door koelen. Vanwege veiligheid zullen vrijwilligers tot 2 uur na
het einde van de studie gemonitord worden.