Een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, multicentrische fase III-studie ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van AZD9291 versus placebo bij patiënten met epidermale groeifactorreceptormutatiepositief stadium IB-IIIA niet-kleincellig longcarcinoom, na volledige tumorresectie met of zonder adjuvante chemotherapie (ADAURA)

1. Beschikbaarheid van het toestemmingsformulier voorafgaand aan de studie specifieke procedures, sampling en analyses.
2. Man of vrouw, minimaal 18 jaar oud.
3. Histologisch bevestigde diagnose van primaire niet kleincellige longkanker (NSCLC) met overwegend niet-squameuze histologie
4. Voor operatie moet er een MRI of CT scan van de hersenen gedaan zijn tijdens de standaardzorg. Patienten bij wie dat niet is gedaan voor de operatie mogen nog steeds deelnemen als de benodigde scans voor de randomisatie worden gedaan, bijv. MRI of CT van de hersenen.
5. Patienten moeten postoperatief als fase IB, II of III worden geclassificeerd op basis van pathologische criteria. Classiifcatie zal worden gedaan aan de hand van de TNM staging system voor longkanker (7de edite)
6. Bevestiging van het centraal laboratorium dat de tumor een van de 2 veelvoorkomende EGFR mutaties heft die zijn geassocieerd met EGFR-TKI gevoeligheid (Ex19del, L858R), alleen of in combinatie met andere EGFR mutaties zoals T790M.
7. Volledige chirurgische resectie van de primaire NSCLC is verplicht. Alle macroscopische ziekte moeten aan het eind van de operatie zijn verwijderd. Alle chirurgische marges van resectie moeten negatief zijn voor een tumor. Resectie kan worden bereikt door Open of Video Associated Thoracic Surgery (VATS) technieken.
8. Volledig herstel na de operatie en standaard postoperatieve therapie (indien van toepassing) op het moment van randomisatie. Behandeling kan niet starten gedurende 4 weken na operatie. Niet meer dan 10 weken mogen er zitten tussen operatie en randomisatie voor patienten die geen adjuvant chemotherapie hebben gehad; niet meer dan 26 mogen er zitten tussen operatie en randomisatie voor patienten die adjuvant chemotherapie hebben gehad.
- complete wondgenezing moet hebben plaatsgevonden na elke operatie
- Voor patienten die na de operatie op platina gebaseerde chemotherapie hebben ontvangen, een minimum van 2 weken moet zijn verstreken ( maar niet meer dan 10 weken) vanaf de laatste toegediende dosis chemotherapie tot de datum van randomisatie.
Patienten moeten hersteld zijn van alle toxiciteiten van eerdere behandelingen groter dan CTCAE Graad 1 op het moment dat de studie behandeling start met uitzondering van alepecia en Graad 2 voorafgaand aan de platina behandeling gerelateerde neuropathie.
9. World Health Organization Performance Status van 0 tot 1.
10. Vrouwelijke patienten moeten adequate anticonceptie gebruiken, moeten geen borstvoeding geven en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voor de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel; of vrouwelijke patienten moeten bewijs hebben dat ze niet vruchtbaar zijn door bij de screening een van de volgende dingen aan te tonen:
- Post-menopauze, gedefinieerd als boven de 50 jaar en amenorrhoea voor ten minste 12 maanden na het stoppen van alle exogene hormonale behandelingen
- Vrouwen onder de 50 jaar worden als post menopauzaal gedefinieerd als ze ten minste 12 maanden amenorrhea hebben na het stoppen van alle exogene hormonale behandelingen en met LH en FSH levels in de post-menopauze range voor het instituut.
- Documentatie van onomkeerbare operatieve sterilisatie door hysterectomie, bilaterale oöforectomie of bilaterale salfingectomie maar geen tubale ligatie.
- Mannelijke patienten moeten bereid zijn om contraceptie te gebruiken, zoals condooms.
11. Voor inclusie tot het optionele genetische onderzoek moeten patienten een toestemmingsformulier overleggen.

1. Eerder randomisatie en behandeling in de huidige studie
2. Behandeling met een van de volgende:
- Pre-operatieve of post-operatieve of geplande stralingstherapie voor de huidige longkanker
- Pre-operatieve (neo-adjuvante) platinum gebaseerde, of andere chemotherapie
- Andere voormalige antikanker therapie
- Eerder behandeling met neoadjuvante of adjuvante EGFR-TKI op elk moment
- Grote operatie (inclusief operatie voor de primaire tumor, exclusief de plaatsing van de vasculaire toegang binnen 4 weken na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
- Patienten die op dit moment medicijnen of kruiden supplementen gebruiken (of niet kunnen stoppen met het gebruik voorafgaand aan de eerste dosis studie medicatie) waarvan bekend is dat ze krachtige inductoren van CYP3A4 zijn (ten minste 3 weken van te voren.
- Behandeling met een experimenteel geneesmiddel binnen vijf half-levens van de samenstelling of een van haar verwante materialen.
3. Patienten die een segmentectomie of wigresecties
4. Geschiedenis van andere maligniteiten, behalve: adequaat behandelde non-melanoma huidkanker, curatief behandelde in-situ kanker, of andere solide tumoren curatief behandeld zonder bewijs van de ziekte gedurende 5 jaar na het einde van de behandeling.
5. Enige onopgeloste toxiciteit van eerdere behandelingen groter dan CTAE graad 1 op het moment van start met de studie behandeling, met uitzondering van alopecia en graad 2 platina therapie gerelateerde neuropathie.
6. Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziektes, inclusief ongecontroleerde hypertensive en actief bloedende diathese; of actieve infecties waaronder hepatitis B, hepatitis C en Humaan Immunodeficientievirus (HIV). Actieve infectie beslaat elke patient die intravenouse behandeling ontvangt voor de infectie; Actieve hepatitis B infectie zal minimaal omvatten alle patienten die hepatitis B oppervlakte antigeen positief (HbsAg positief) zijn gebaseerd op serologie. Screening for chronische condities is niet noodzakelijk.
7. Refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale ziektes, niet in staat zijn het geformuleerde product door te slikken, of eerdere significante darm resectie wat een adequate absorptive van AZD9291 zou uitsluiten.
8. Een van de volgende cardiale criteria:
- Gemiddelde gecorrigeerde QT interval in rust (QTc) >470 msec, verkregen uit 3 ECGs, met behulp van de QTc waarde van de ECG machine van de screening kliniek.
- Een klinisch belangrijke afwijking in het ritme, de geleiding, of morfologie van de rust ECG.
- Factoren die het risico verhogen van QTc verlenging of aritmische gebeurtenissen, of het onverklaard plotseling overlijden van eerstegraads familieleden onder de 40 jaar of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen.
9. Medische geschiedenis van ILD, medicijn-geinduceerde ILD, bestralingsontsteking in de longen die behandeling met steroiden nodig had, of enige bewijs van klinische actieve ILD.
10. Onvoldoende beenmerg reserve of orgaan functie zoals aangetoond door de volgende waarden:
- Absolute Neutrofielen < 1.5 x 109 / L
- bloedplaatjes aantal < 100 x 109 /L
- Hemoglobine <90 g/L
- Alanine aminotransferase (ALT) >2.5x the upper limit of normal (ULN)
- Aspartate aminotransferase (AST) >2.5xULN
- Totaal bilirubine >1.5xULN or >3xULN in de aanwezigheid van gedocumenteerde Gilbert*s syndroom (ongeconjungeerde hyperbilirubiamie)
- Creatine >1.5xULN gelijktijdig met een creatine clearance van <50 mL/min (gemeten of berekend door de Cockcroft and Gault vergelijking); bevestiging van creatine clearance is alleen nodig wanneer creatine is >1.5xULN
11. Vrouwen die borstvoeding geven
12. Geschiedenis met hypersensitiviteit tegen actieve of inactieve hulpstoffen van AZD9291 of medicijnen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD9281.
Als toevoeging, de volgende aspecten zijn exclusie criteria enkel voor het verkennende genetisch onderzoek:
1. Eerdere allogene beenmerg transplantatie
2. Niet leukocyt uitgeputte gehele bloed transfusie binnen 120 dagen voor het verzamelen van het genetische sample.