Immunogenetische en therapeutische aspecten van autoimmuun hepatitis

Auto-immuun hepatitis (AIH) is een complex genetische aandoening. Op basis van
een Noorse studie wordt de prevalentie in Europa geschat op 17 per 100 000.
Onlangs de lage prevalentie is het belang van de ziekte altijd als diagnose te
overwegen in patiënten met acute of chronische leverpathologie, omdat er een
effectieve behandeling voorhanden is. Een curatieve behandeling bestaat (nog)
niet, waardoor patiënten wel vaak levenslang behandeld moeten worden.
Inadequate behandeling leidt tot cirrose van de lever en daarmee mogelijk
leverfalen en hepatocellulair carcinoom. In vergevorderde stadia is
transplantatie het enige redmiddel.
De pathogenese van AIH is verre van opgehelderd. Algemeen wordt aangenomen dat
een combinatie van een genetische gevoeligheid in samenhang met een exogene
trigger de ontregelde immuun respons in de lever induceert.
Ondanks het feit dat de laatste jaren enig onderzoek is gedaan naar de
immunogenetische achtergronden van AIH, is zowel de genetische gevoeligheid als
de aard van de immuun respons nog verre van duidelijk.
AIH is, zoals de meeste auto-immuunziekten , een T-cel gestuurde aandoening.
Voor presentatie van antigenen aan T-cellen zijn klasse II major
histocompatibility complexen (MHC) onmisbaar. De zoektocht naar genafwijkingen
heeft zich hierom zich met name gericht op afwijkingen in de genen die coderen
voor human leukocyte antigen (HLA), de humane variant van MHC. Er zijn
inderdaad associaties gevonden, waarvan HLA DRB1*03 en DRB1*04 in noord
Amerikaanse en Europese patiënten de sterkste is. Niet alleen blijkt dat mensen
met deze genetische variant vatbaarder zijn voor het ontwikkelen van de ziekte,
ook het beloop blijkt ermee te zijn geassocieerd. De genetische variant wordt
echter niet bij alle AIH patiënten gevonden en ook krijgt slechts een zeer
kleine minderheid van individuen met deze genetische constitutie de ziekte. Dit
gegeven onderschrijft de gedachte dat andere genvariaties aan het ontstaan van
de ziekte ten grondslag liggen. Eén van de mogelijke niet/HLA
aangrijpingspunten is de cytokine respons. Door presentatie van antigeen aan
T-cellen worden deze geactiveerd. Dit leidt tot een cascade aan downstream
effector moleculen die uiteindelijk verantwoordelijk zijn voor de chronische,
ontregelde immuunrespons.
Prednison en azathioprine zijn de standaard en aanbevolen middelen in de
therapie van auto-immuun hepatitis. Azathioprine (AZA) is een geneesmiddel dat
tot de groep van de thiopurines behoort. Andere middelen uit deze groep zijn
6-mercaptopurine (6MP) en 6-Thioguanine (6TG). Bij de omzetting van AZA en 6MP
in werkzame 6-thioguanine nucleotide, wordt 6-methyl-mercaptopurine (6-MMP)
gevormd, dat verantwoordelijk wordt geacht voor de hepatotoxiciteit van het
middel. Het enzym thiopurine methyltransferase (TPMT), waarvan de activiteit is
zeer variabel is in verschillende personen, is verantwoordelijk voor de vorming
van 6MMP. Onderzoek dat is gedaan naar thiopurines spitst zich met name toe op
de resultaten van therapie met deze geneesmiddelen, zonder daarbij een adequaat
inzicht te verschaffen in de farmacokinetische en *dynamische eigenschappen. Er
is maar beperkte kennis over effectiviteit van therapie beschikbaar, waarbij
een adequaat inzicht in de farmacokinetische en *dynamische eigenschappen
ontbreekt. Hoewel voor andere aandoeningen waarbij AZA wordt voorgeschreven wel
meer onderzoek naar deze aspecten is gedaan, verdienen de farmacologische
aspecten juist bij AIH meer aandacht, gezien de hepatotoxicitet en het feit dat
de omzetting van AZA naar 6 MP in de lever plaatsvindt.

Primair: Meer inzicht krijgen in de genetische gevoeligheid voor AIH. Hiertoe
wordt in eerste instantie gekeken naar een aantal zogenaamde kandidaat genen,
waarbij ook de genetische overlap met andere auto-immuun aandoeningen zal
worden onderzocht. In tweede instantie zal een whole genome associatiestudie
uit worden gevoerd.

Secondary Objective(s):
Het opzetten van een web-based Nederlandse registratie om het
natuurlijk beloop en de lange termijn effecten van behandeling van patiënten
met AIH te onderzoeken.
Het mogelijk maken van gedegen (klinisch) onderzoek met voldoende
patiënten aantallen.
Het updaten van de landelijke database voor patiënten met auto-immuun
hepatitis.
* Het beschrijven van prevalentie, incidentie, risicofactoren en natuurlijk
beloop van AIH.
* Meer inzicht verkrijgen in de aard van de immuunrespons bij AIH. Hiertoe zal
in een populatie van AIH patiënten middels een microarray analyse (RNA) bepaald
worden welke genen (m.n. inflammatoire genen) differentieel tot expressie komen
t.o.v. controles.
* Meer inzicht verkrijgen in het immunologische ontstekingsmechanisme van
auto-immuun hepatitis.
* Bij patiënten die starten met azathioprine, 6-mercaptopruine of 6-thioguanine
de farmacokinetische en *dynamische eigenschappen in kaart brengen.
* Bij patiënten die reeds AZA, 6MP of 6TG gebruiken (minstens 6 weken) de
spiegels van AZA, 6MMP, TPMT bepalen, tegelijk met het ASAT, ALAT en de
klinische toestand teneinde meer inzicht krijgen in de dosis-effect relatie van
de medicijnen
* In de populatie AIH patiënten die minstens 6 maanden AZA (of verwante
medicamenten) gebruiken, al dan niet in combinatie met prednison nagaan hoe het
werkings- en bijwerkingen profiel, is middels een retrospectief status
onderzoek

Observational Cohort studie

De belasting van de patient is klein en bestaat uit het invullen van een korte
vragenlijst en een extra bloed afname van 3 buisjes (17ml). Dit neem geen extra
risico's met zich mee.