Een fase 2 studie ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van de gelijktijdige toevoeging van anti-PD-1 nivolumab aan standaard eerstelijns chemotherapie en radiotherapie bij lokaal gevorderd stadium IIIA/B niet kleincellig longkanker

In de afgelopen 10 jaar is de behandeling met gelijktijdige chemotherapie en
radiotherapie de eerstelijns behandeling geworden voor de meeste patiënten met
niet-kleincellig longcarcinoom (NKCLC) stadium III.

Momenteel is ongeveer 30% van de patiënten in leven 5 jaar na gelijktijdige
behandeling. Dit cijfer blijft ongeveer gelijk wanneer er ook chirurgie wordt
aan toegevoegd. Na chemo-radiotherapie vertonen minstens 30 40% van de
patiënten lokale tumorprogressie op CT-scans als eerste plaats van recidief.
Ook na chirurgie lijdt ongeveer 30% van de patiënten aan een lokaal recidief.
Daarnaast ontwikkelt meer dan de helft van de patiënten metastasen op afstand
die op het tijdstip van de stadiëring misschien aanwezig waren maar die niet
gedetecteerd werden of die misschien ontstaan zijn uit persisterende of
recidiverende lokale ziekte. Het is dus duidelijk dat er een nieuwe aanpak
nodig is die bij voorkeur zowel de lokale ziekte als de ziekte op afstand zal
aanpakken om de percentages van overleving op lange termijn en van genezing te
kunnen verbeteren.

Dosisbeperkende toxiciteit van thoracale radiotherapie omvat
radiatiepneumonitis (RP). Vanaf 2 maanden na het beëindigen van de
radiotherapie, ontwikkelt ongeveer 15% van de patiënten een toenemende dyspneu
en hoest, veroorzaakt door infiltraat van gemengde lymfocyten in de gebieden
van de long die werden bestraald. RP kan tot 6 maanden na de behandeling
optreden, hoewel ongeveer driekwart van de RP-gevallen zich binnen 3 maanden na
radiotherapie voordoen. Naast de radiotherapeutische parameters voor dosis en
volume, zoals de gemiddelde longdosis (GLD) of V20 (dit is het percentage van
de longen dat meer dan 20 Gy heeft gekregen), is de inflammatoire status van de
longen vóór de behandeling de belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen
van RP. Hoe meer inflammatie bij baseline, hoe hoger het risico op RP.
Inflammatie in de longen kan worden gevisualiseerd en gekwantificeerd door het
meten van 18F-fluoro-D-deoxyglucose (FDG) in het longparenchym door standaard
FDG-PET-CT-scans die op het tijdstip van de stadiëring werd verkregen. Omdat de
relatieve resorptie van FDG in de longen versus de aorta wordt gebruikt, is er
geen specifieke kalibratie van de PET-scanner vereist.

Pogingen om overleving op lange termijn te verbeteren omvatten
escalatie/acceleratie van de radiotherapeutische dosis, nieuwe combinaties van
chemotherapie en het toevoegen van biologische agentia en vaccins tegen kanker
aan de standaard regimes. Op dit moment heeft geen enkele hiervan een beter
resultaat aangetoond.

Het beter begrijpen van het immuniteitsprofiel van NKCLC heeft geleid tot
immunotherapeutische strategieën, waaronder inhibitoire moleculen
verantwoordelijk voor het abrogeren van een immuunrespons tegen kanker zoals
PD-1 en CTLA-4. Nivolumab van Bristol-Myers Squibb is een experimentele
monoklonale antistof die de receptor remt van het immuuncheckpoint tot
expressie gebracht op actieve T-cellen. Het middel heeft positieve resultaten
aangetoond in verschillende onderzoeken met voorafbehandelde patiënten met
gevorderd NKCLC. Er zijn echter zeldzame gevallen van ernstige of dodelijke
longontsteking gemeld tijdens alle klinische onderzoeken waarin anti-PD 1 of
afgeleiden van anti-PD L1 werden gebruikt.
Uit de preklinische gegevens is uit de combinatie van lokale radiotherapie met
anti-PD 1 consequent een duidelijk voordeel gebleken: de controle op de lokale
tumor was niet alleen verhoogd maar er kon ook een abscopaal effect op
metastasen op afstand worden bemerkt. De radiotherapie fungeerde hier duidelijk
als een tumorvaccinatie 'in situ' en resulteerde in de inductie van specifieke
antitumorale immuniteit in alle plaatsen van het lichaam die zou kunnen
uitmonden in een klinisch antitumoraal effect door de combinatie met anti-PD-1.
In deze modellen was de concomitante toediening van anti-PD-1/PD-L1
antilichamen efficiënter om een anti-tumor immuunrespons te veroorzaken dan de
sequentiële aanpak.

De initiële dosis van en het schema voor nivolumab, wanneer gecombineerd met
chemotherapie, is 360 mg i.v. De rationale voor de uitgangsdosering is
gebaseerd op de verwachte similariteit van veiligheid en werkzaamheid met de
goedgekeurde dosis van 3 mg/kg. Op basis van een breed therapeutisch bereik van
nivolumab monotherapie, wordt er niet verwacht dat het bereik van de
blootstelling aan de uitgangsdosering de werkzaamheid zal beïnvloeden omdat de
blootstellingen voorspeld voor de dosis 360 mg Q3W zich in het vlakke deel van
de dosiswerkingscurve bevindt. Wat veiligheid betreft werden dosissen tot
maximaal 10 mg/kg nivolumab Q2W goed verdragen door patiënten met meerdere
tumoren en is een verhoogde blootstelling niet geassocieerd met een kans op
toenemende bijwerkingen. Daarom wordt de uitgangsdosis (360 mg Q3W) voor
nivolumab monotherapie aanbevolen voor verder onderzoek in deze studie.

Vanaf cyclus vijf zal nivolumab worden toegediend aan 480 mg Q4W voor maximaal
1 jaar vanaf het opstarten van de behandeling met nivolumab. Uitgaande van
farmacokinetische modellering zal de 480 mg Q4W gelijkaardige gemiddelde
concentraties van cumulatie-evenwicht geven als 3 mg/kg. Een schema met een
behandeling om de 4 weken is geschikter voor patiënten.

Momenteel wordt de rol van immunotherapie geëvalueerd als monotherapie of in
combinatie met chemotherapie of tyrosine-kinase-remmers in alle
behandelingsschema's van NKCLC in een gevorderd stadium, als monotherapie bij
NKCLC in een vroeg stadium en als monotherapie in consolidatie na voltooien van
definitieve chemo-radiotherapie. De rol van immunotherapie werd echter nog niet
beoordeeld in combinatie met radiotherapie. Historische gegevens van
gelijktijdige behandeling in de palliatieve setting suggereren een aanvaardbare
veiligheid en een goede verdraagbaarheid van deze combinatie. De NICOLAS studie
werd initieel opgezet als prospectieve beoordeling van de veiligheid van de
checkpoint inhibitie gelijktijdig met chemo-radiotherapie.

Samengevat: Er bestaat beslist een onbeantwoorde behoefte aan
multidisciplinaire zorg om de prognose te verbeteren van patiënten
gediagnosticeerd met NKCLC stadium III, met een sterke rationale die de
combinatie ondersteunt van chemo-radiotherapie met anti-PD-1. Een zeer
belangrijke theoretische zorg is de ontwikkeling van pneumonitis, een zeldzame
toxiciteit van zowel radiotherapie als checkpoint-remmers. Het belangrijkste
doel van het lopende huidige onderzoek is daarom het evalueren van de
percentages van patiënten met pneumonitis die met chemotherapie en
radiotherapie worden behandeld in combinatie met behandeling met nivolumab.

Rationale voor protocol amendement 2:
Sinds de NICOLAS-studie is opgestart, is het panorama waarbij
chemo-radiotherapie gecombineerd wordt met immuuncheckpoint inhibitie, zoals
anti-PD-1 antistoffen, snel gewijzigd. Dit heeft gezorgd voor geheel nieuwe
mogelijkheden.
De multidisciplinaire longkankergemeenschap is sterk geïnteresseerd in
onderzoek naar de optimale integratie van behandeling met anti-PD-met
chemo-radiotherapie. Momenteel zijn er 11 centra uit 5 landen begonnen met de
NICOLAS-studie en rekrutering loopt vóór op schema). Door in te gaan op deze
impuls zullen we snel bijkomende patiënten kunnen selecteren om de power te
bereiken om niet alleen de haalbaarheid te bepalen wat betreft pneumonitis
graad 2 en hoger, maar ook om de werkzaamheid van de gelijktijdige behandeling
te beoordelen.
Tot nu toe heeft ETOP IDMC tijdens de regelmatige veiligheidsbeoordeling geen
bijkomende toxiciteit in vergelijking met enkel chemo-radiotherapie,
waargenomen.
Daarnaast toonde een eerste geplande analyse van de PACIFIC-studie (NKCLC
stadium III behandeld met concomitante chemotherapie en radiotherapie, gevolgd
door anti-PD-L1 durvalumab of observatie, NCT02125461) een verhoogde
progressievrije overleving (progression-free survival, PFS). Dit was een
co-primair eindpunt samen met algehele overleving (overall survival, OS). De
volledige details zijn nog niet bekend maar het lijkt erop dat de preklinische
rationales van gecombineerde chemo-radiotherapie en anti-PD-1 behandeling met
succes kan worden overgedragen naar klinische studies, zonder ernstige
toxiciteiten.
In een recente secundaire analyse van de Keynote 001 worden de synergistische
effecten van radiotherapie en immunotherapie aangetoond. In deze
internationale, multicentrische fase 1-studie werd de werking van pembrolizumab
monotherapie beoordeeld bij patiënten met progressief lokaal gevorderd of
metastaserend NKCLC. Patiënten werden toegewezen aan diverse expansiecohorten
zodat patiënten die niet eerder met systemische therapie waren behandeld en
patiënten met progressie na een of twee voorafgaande regimes konden worden
opgenomen.
Uit de resultaten van deze studie bleek dat het effect van pembrolizumab
significant hoger ligt bij patiënten die voorafgaand radiotherapie hebben
ontvangen in vergelijking met patiënten zonder voorafgaande radiotherapie
(mediane PFS: 4,4 maanden versus 2,1 maanden, hazard ratio 0,56; p=0,019;
mediane OS: 10,7 maanden versus 5,3 maanden, hazard ratio 0,58; p=0,026).
Deze bevindingen lagen volledig in dezelfde lijn als van preklinische studies
waarin het vermogen van radiotherapie om de antitumorale immuunrespons te
versterken, onderlijnd werd.
In afwezigheid van ernstige pulmonaire toxiciteit, het schijnbaar voordeel van
chemo-radiotherapie en anti-PD-1 en de grote interesse van de NICOLAS
studiegroep, stellen we voor om het protocol van de NICOLAS-studie te wijzigen
door het aantal patiënten uit te breiden zodat voldoende power wordt bereikt
voor het bepalen van de werkzaamheid (progressievrije overleving).

Primaire doel:
Het evalueren van de haalbaarheid van de toevoeging van nivolumab aan standaard
eerstelijns chemotherapie en radiotherapie in lokaal geavanceerd NKCLC stage
IIIA/B, zoals bepaalde door de frequentie van pneumonitis graad >=3 (CTCAE
V4.0) 6 maanden post-radiotherapie.

Belangrijkste secundaire doel:
Progressievrije overleving na 1 jaar

Andere secundaire doelen:
* Tijd tot eerste pneumonitis van graad >=3
* Percentage objectieve respons met RECIST v1.1
* Tijd tot falen van de behandeling
* Algehele overleving
* Ongewenste bijwerkingen volgens CTCAE V4.0

Dit is een multicentrische fase II studie ter evaluatie van de toevoeging van
anti-PD1 nivolumab aan standaard eerstelijns chemotherapie en radiotherapie bij
lokaal gevorderd stadium IIIA/B niet-kleincellig longkanker.

De studie bestaat uit volgende fasen:
* Screening: binnen 28 dagen voor opname in de studie
* Standaard chemo-radiotherapie. De radiotherapie wordt gelijktijdig met de
chemotherapie gegeven. Chemotherapie zal bestaan uit cisplatine en vinorelbine
of etoposide of pemetrexed gegeven om de 3 weken gedurende 3 cycli. Als geen
cisplatine kan gebruikt worden, zal het vervangen worden door carboplatine.
Radiotherapie (5 dagen per week) wordt gelijktijdig gegeven met met cyclus 2 en
3 van de chemotherapie.
* Studiebehandeling met nivolumab, die gelijktijdig met de radiotherapie
opgestart wordt. Nivolumab zal toegediend worden als een infuus van 30 minuten.
De eerste 4 dosissen (360mg) worden toegediend om de 3 weken. Vanaf dosis 5 zal
nivolumab (480mg) om de 4 weken worden toegediend. De behandeling met nivolumab
zal 1 jaar duren, tenzij er onaanvaardbare bijwerkingen optreden, de ziekte
terugkomt of de patiënt de toestemming intrekt.
* Opvolgingsbezoeken na het einde van de studiebehandeling maar voor
ziekteprogressie zullen plaatsvinden om de 9 weken (eerste jaar na afloop van
de chemo-radiotherapie), 12 weken (jaar 2) of 6 maanden vanaf jaar 3.
Opvolgingsbezoeken na ziekteprogressie zullen plaatsvinden om de 6 maanden
(vanaf de datum van ziekteprogressie). De opvolging zal 2 jaar duren vanaf de
start van de nivolumab behandeling van de laatste patiënt in de studie.

Chemotherapie > Cisplatine (dosis: 80 mg/m2) als een infuus op dag 1 en vinorelbine (dosis: 30 mg/m2 tijdens cyclus 2 en 3) als een infuus op dag 1 en dag 8 om de 3 weken gedurende 3 cycli. OF > Cisplatine (dosis: 80 mg/m2) als een infuus op dag 1 en etoposide (dosis: 100 mg/m2) als een infuus op dagen 1-3 om de 3 weken gedurende 3 cycli. OF > Cisplatine (dosis: 75 mg/m2) als een infuus op dag 1 en pemetrexed (dosis: 500 mg/m2) als een infuus op dag 1 om de 3 weken gedurende 3 cycli. Als men om een of andere reden geen cisplatine mag krijgen, zal dit vervangen worden door carboplatine als een infuus op dag 1 om de 3 weken gedurende 3 cycli. Radiotherapie 5 dagen per week gelijktijdig met cyclus 2 en 3 van de chemotherapie. Nivolumab Zal opgestart worden tijdens de cycli 2 en 3 van de chemotherapie en wordt toegediend als een infuus. De eerste 4 dosissen (360mg) zullen om de 3 weken toegediend worden. Vanaf dosis 5 zal nivolumab (480mg) om de 4 weken worden toegediend. De behandeling met nivolumab zal 1 jaar duren, tenzij er onaanvaardbare bijwerkingen optreden, de ziekte terugkomt of de patiënt de toestemming intrekt.

Bij de start van het onderzoek zullen lichamelijke, radiologische en
laboratoriumonderzoeken uitgevoerd worden. Ook zal een elektrocardiogram
(hartfilmpje) genomen worden en zal de longfunctie gemeten worden. Bij vrouwen
die zwanger kunnen worden zal een zwangerschapstest (op serum of urine)
uitgevoerd worden voor de start van de studiebehandeling. Tijdens de
studiebehandeling zullen de patiënten om de 3 weken op bezoek komen bij de
onderzoeksarts tijdens de chemotherapiefase en om de 4 weken tijdens de
behandeling met nivolumab voor een lichamelijk onderzoek en routine
bloedonderzoeken. Een opname in het ziekenhuis is niet gepland, maar zou
eventueel noodzakelijk kunnen zijn.

Nivolumab zal opgestart worden tijdens de cycli 2 en 3 van de chemotherapie en
wordt toegediend als een infuus. De eerste 4 dosissen (360mg) zullen om de 3
weken toegediend worden. Vanaf dosis 5 zal nivolumab (480mg) om de 4 weken
worden toegediend. De behandeling met nivolumab zal 1 jaar duren, tenzij er
onaanvaardbare bijwerkingen optreden, de ziekte terugkomt of de patiënt de
toestemming intrekt.

Opvolgingsbezoeken na het einde van de studiebehandeling maar voor
ziekteprogressie zullen plaatsvinden om de 9 weken (eerste jaar na afloop van
de chemo-radiotherapie), 12 weken (jaar 2) of 6 maanden vanaf jaar 3.
Opvolgingsbezoeken na ziekteprogressie zullen plaatsvinden om de 6 maanden
(vanaf de datum van ziekteprogressie). De opvolging zal 2 jaar duren vanaf de
start van de nivolumab behandeling van de laatste patiënt in de studie.

Een FDG-PET-CT-scan moet gedaan worden bij opname in de studie. Het FDG-PET
onderzoek maakt deel uit van de standaardpraktijk. Voor dit onderzoek zal de
patiënt minstens 6 uur nuchter moet blijven (water drinken is toegestaan). Na
inspuiten van een radioactieve stof in een bloedvat, zal de patiënt ongeveer 1
uur moeten wachten en dan begint de scanningssessie die tot 30 minuten kan
duren.

Na afloop van de chemotherapie en radiotherapie zal een CT-scan van de borstkas
en bovenbuik uitgevoerd worden. Dit zal om de 9 weken herhaald worden tijdens
het eerste jaar na de chemotherapie en radiotherapie, om de 12 weken in het
tweede jaar en daarna om de 6 maanden. Als de onderzoeksarts dit wenselijk
acht, kunnen de onderzoeken vaker uitgevoerd worden. Verder kan de arts ook nog
andere onderzoeken aanvragen als dit nodig is, zoals een CT-scan van de
hersenen.

Hoewel reeds vele pogingen ondernomen zijn om de overleving op lange termijn te
verbeteren bij patiënten met lokaal gevorderd niet-kleincellig longkanker,
heeft geen enkele hiervan een verbeterde uitkomst aangetoond.Een betere kennis
van het immuunprofiel van niet-kleincellig longkanker heeft geleid tot
immunotherapeutische strategieën, waaronder inhiberende moleculen die een
anti-kanker immuunrespons tenietdoen, zoals PD-1. Nivolumab is een monoklonaal
antilichaam dat de immunologische checkpointreceptor PD-1 blokkeert. In
verschillende onderzoeken bij voorheen behandelde patiënten met gevorderd
niet-kleincellig longkanker heeft nivolumab positieve resultaten opgeleverd.
Nivolumab werd nog nooit getest bij definitieve chemo-radiotherapie voor
stadium III ziekte. Het is tot op heden nog niet specifiek beschreven dat het
interageert met palliatieve radiotherapie in een stadium IV setting. De
niet-ingevulde behoefte in deze curatieve context wijst op een gunstige
risico/batenverhouding. Een groot aandachtspunt hierbij is het cumulatieve
risico van radiotherapie-geïnduceerde pneumonitis (longontsteking) en
nivolumab-gerelateerde pneumonitis. Sinds 2014 is nivolumab goedgekeurd in de
Verenigde Staten en Japan voor de behandeling van maligne melanomen, in Europa
is dit sinds juni 2015 het geval. Voor de behandeling van niet-kleincellig
longkanker kreeg nivolumab recent goedkeuring in de Verenigde Staten en Europa
en het is nu beschikbaar voor compassionate use als tweedelijnsbehandeling voor
niet-kleincellig longkanker.