Hersennetwerk analyse bij prematuren door middel van electro-encephalografie

In Nederland worden 1-2% van de, levend geboren, kinderen zeer prematuur
geboren (<32 weken amenorroeduur). Verschillende factoren, zoals hypoxie,
infectie en inflammatie, kunnen de extreem kwetsbare hersenen van zeer
prematuur geboren kinderen beschadigen waarbij hersenschade kan ontstaan, zoals
periventriculaire leukomalacie (PVL) en intraventriculaire bloeding (IVH). Deze
schade kan op de lange termijn gepaard gaan met motorische handicaps,
leerproblemen en gedragsproblemen in de groep van veel te vroeg geboren
kinderen. Alhoewel de opgelopen hersenschade al vroeg tot op zekere hoogte in
beeld gebracht kan worden met technieken zoals echo of MRI, blijft het moeilijk
om in de praktijk een accurate prognose voor het individuele kind te geven aan
ouders.

Naast beeldvormende technieken kan ook hersenactiviteit gemeten worden door
middel van electro-encephalografie (EEG), magneto-encephalografie (MEG) of
functionele MRI (fMRI). Door het meten van de sterkte en soms ook de richting
van deze hersenactiviteit kunnen netwerken berekend worden van de functionele
koppeling tussen verschillende hersengebieden. De opbouw van dergelijke
functionele hersennetwerken heeft een relatie met het cognitief functioneren
bij volwassenen, vooral waar het gaat om complexe cognitieve functies, zoals
aandacht, executief functioneren en geheugen. Recente studies tonen aan dat
tijdens de ontwikkeling van gezonde kinderen zulke netwerken veranderen van een
meer *random* opbouw naar efficiënte *small world* netwerken, nodig voor
optimaal cognitief functioneren. Ook is aangetoond dat ex-prematuren op de
leeftijd van 6 jaar verschillen in hersennetwerken tonen ten opzichte van
gezonde leeftijdsgenoten.

Beter inzicht in de patronen van verstoring van functionele hersennetwerken bij
zeer premature kinderen kan tot een beter begrip van de onderliggende processen
leiden waarbij mogelijk een betere prognose voor de individuele patiënt gegeven
kan worden. Hetgeen veel onzekerheid bij ouders zou kunnen wegnemen.
Uiteindelijk zouden netwerk maten als potentiële marker kunnen dienen voor de
kwaliteit van de ontwikkeling van de hersenen tijdens het verblijf op de NICU
en tijdens de eerste levensjaren en daarmee gebruikt kunnen worden voor
interventie studies.

Wij veronderstellen dat functionele hersennetwerk maten zouden kunnen dien als
markers voor (verstoorde) neurologische ontwikkeling in zeer prematuur geboren
kinderen.

Wij veronderstellen dat functionele hersennetwerk maten zouden kunnen dien als
markers voor (verstoorde) neurologische ontwikkeling in zeer prematuur geboren
kinderen.

We doen het voorstel om twee studies te doen met als doel de volgende vragen te
beantwoorden.

Fase 1: Exploratieve retrospectieve studie
Het detecteren en karakteriseren van functionele hersennetwerken in een
spectrum van zeer prematuur tot a terme geboren neonaten (cross-sectioneel).
Wat is de meest optimale methode om hersennetwerk analyse te verrichten in deze
patiënten groep: welke netwerk kunnen het beste gebruikt worden in deze zeer
jonge kinderen? Kunnen we obv deze eerste analyses preciezer de benodigde
deelnemers aantallen schatten voor toekomstige netwerkstudies? Zijn functionele
hersennetwerk maten gerelateerd aan amenorroeduur?

Fase 2: Prospectieve studie:
1 Het detecteren en karakteriseren van verschillen in functionele
hersennetwerk maten tussen zeer vroeg geboren neonaten (op de gecorrigeerde)
leeftijd van 0 en 24 maanden en a terme geboren controle patiënten.
(cross-sectioneel)
2 Het detecteren en karakteriseren van longitudinale veranderingen in
functionele hersennetwerk maten tussen baseline en de (gecorrigeerde) leeftijd
van 24 maanden. Vragen die beantwoord zullen worden zijn: is er een verandering
in de opbouw van het functionele hersennetwerk over de tijd. En als dat
inderdaad het geval is wat is het verschil in longitudinale ontwikkeling van
deze hersennetwerken tussen zeer prematuen en a terme geborenen. (longitudinaal)
3 Het relateren van functionele hersennetwerk veranderingen aan specifieke
stoornissen in de neurologische ontwikkeling. Als er inderdaad verschillen in
netwerk opbouw worden gevonden, hebben deze dan een relatie met de ontwikkeling
bij 24 maanden? En zijn verschillen in specifieke hersengebieden gerelateerd
aan bepaalde stoornissen?

Fase 1: Exploratieve retrospectieve studie
In de database van de afdeling klinische neurofysiologie zijn ongeveer 75 EEG*s
beschikbaar van neonaten (tussen 25 weken amenorroe duur en a terme) die tussen
2012 en de eerste helft van 2015 opgenomen lagen op de NICU van het VUmc. Deze
EEGs werden routinematig in de klinische praktijk gemaakt. Alle EEG en
klinische data uit deze database zullen anoniem verwerkt worden.

Fase 2: Prospectieve studie

Zeer prematuur geboren neonaten van de NICU van het VUmc (n= 10-20,
amenorroeduur 28-32 weken) en een controle groep (n = 10-20) van gezonde, a
terme geboren neonaten, die op maternale indicatie nog verblijven op de
kraamafdeling van het VUmc zullen geïncludeerd worden. Dit zijn relatief kleine
aantallen, nadat we de exporatieve, retrospectieve studie gedaan hebben, hopen
we een betere inschatting van de benodigde patiënten aantallen te kunnen maken
voor de huidige studie. We schatten in dat inclusie ongeveer 12 maanden zal
duren. Op baseline (TEA voor de prematuren, en in de eerste week na de geboorte
voor de controle groep) en op de (gecorrigeerde) leeftijd van 24 maanden zal er
een EEG geregistreerd worden. Op de (gecorrigeerde) leeftijd van 24 maanden zal
de neurologische ontwikkeling worden vastgesteld door middel van the Bailey
Scales of Infant Development III (BSIDIII). De groep prematuren zal onderzocht
worden op TEA en op de gecorrigeerde leeftijd van 24 maanden. De controle groep
binnen een week na de geboorte en op de leeftijd van 24 maanden. Om mogelijke
hersenschade in beeld te brengen zal bij iedere deelnemer ook nog een echo van
de hersenen gemaakt worden (TEA of 1e week na de geboorte).

EEGs zijn diagnostische onderzoeken die routinematig in de dagelijkse klinische
praktijk van de NICU van het VUmc worden gebruikt. EEG registraties zijn
niet-invasief en duren ongeveer 45-60 minuten. De procedure wordt niet als
pijnlijk of moeilijk beschouwd, en heeft verwaarloosbare risico*s. De reguliere
follow-up van zeer vroeg geboren neonaten bestaat onder andere uit een BSIDIII
onderzoek op de leeftijd van 24 maanden, en de ouders zal toestemming worden
gevraagd voor een tweede EEG. De a terme geboren controles zullen voor het
tweede EEG en een extra BSIDIII onderzoek worden uitgenodigd op de leeftijd van
24 maanden, hetgeen één extra bezoek aan het VUmc inhoudt voor deze groep.
Alle deelnemers zullen ook een echo van de hersenen ondergaan. Een dergelijke
echo is ook een routine, diagnostisch onderzoek dat zonder pijn of risico voor
de patiënt kan worden uitgevoerd en ongeveer 10 minuten in beslag neemt. Er is
geen individueel voordeel aan deelname aan de studie. Onverwachte bevindingen
die mogelijk medische follow-up of behandeling behoeven zullen met de ouders
van de deelnemers worden besproken.