Het effect van het orale aminozuur voedingssupplement L-citrulline bij patienten met perifeer vaatlijden

Perifeer vaatlijden is een bekende uiting van atherosclerose, vernauwing van
een bloedvat veroorzaakt door plaque formatie. Patienten met perifeer
vaatlijden hebben een hoger risico op cardiovasculaire ziekten. Stikstofoxide
(NO), een chemische stof afgegeven door endotheelcellen (binnenste bekleding
van de bloedvatwand), speelt een belangrijke rol in perifeer vaatlijden en
cardiovasculaire ziektes. NO zorgt voor het ontspannen (dilateren) van
bloedvaten en daarmee regelt het de bloeddoorstroming en bloeddruk. Daarnaast
zorgt het ervoor dat de integriteit van het bloedvat intact blijft door te
voorkomen dat bloedplaatjes aan de vaatwand hechten. NO productie wordt
gereguleerd door een groep van enzymen, NO-synthases genaamd. Dit enzym
produceert NO van het aminozuursubstraat L-arginine in de aanwezigheid van
co-factoren.
Verlies van de beschermende eigenschappen van NO, een kenmerk van endotheel
dysfunctie, draagt bij aan het ontstaan van cardiovasculaire ziektes.
Verminderde NO productie is waargenomen tijdens oxidatieve stress, een process
waarbij de vorming van schadelijke reactieve zuurtofdeeltjes is verhoogd. De
verminderde productie van NO door oxidatieve stress kan net zo schadelijk zijn
als cardiovasculaire ziekten zelf en bovendien zijn risicofactoren voor
cardiovasculaire ziekten ook gecorreleerd met oxidatieve stress. Het is dus
belangrijk om manieren te vinden om de NO productie op niveau te houden of
zelfs te verhogen.

In enkele studies is gerapporteerd dat supplementatie van L-arginine in
patienten met cardiovasculaire ziekten zorgt voor verbeterde vasculaire
functie. Enkele klinische studies hebben ook het effect van L-arginine
supplementatie in perifeer vaatlijden onderzocht. Dit is belangrijk omdat de
huidige medicamenteuze behandelingen van perifeer vaatlijden beperkt zijn.
Alhoewel enkele van deze korte klinische trials laten zien dat L-arginine de
loopafstand of loopsnelheid verbetert in patiënten met perifeer vaatlijden,
zijn de resultaten niet consistent. Daarnaast is slechts 1% van de oraal
ingenomen L-arginine beschikbaar voor de vorming van NO, omdat de rest
gemetaboliseerd wordt door het lichaam. Een betere manier om het lichaam van
het substraat voor NO te voorzien is daarom noodzakelijk. Het natuurlijke
aminozuur L-citrulline (van nature aanwezig in voedsel) is beschreven als een
goede kandidaat voor dit doel.
L-citrulline, vernoemd naar de watermeloen citrullus vulgaris, waaruit het het
eerst geïsoleerd werd, is een natuurlijke precursor van L-arginine. Studies
hebben laten zien dat het door het lichaam in mindere mate gemetaboliseerd
wordt dan L-arginine zelf, waardoor het een goede precursor van L-arginine is
in perifere weefsels zoals endotheelcellen. Orale L-citrulline supplementatie
heeft ook minder bijwerkingen dan L-arginine en wordt goed verdragen. Daarnaast
is L-citrulline *over-the-counter* verkrijgbaar als voedingssupplement. Dus,
orale supplementatie van L-citrulline zou een goede therapeutische aanpak zijn
bij patiënten met perifeer vaatlijden.

Onze hypothese luidt dan ook dat orale L-citrulline endotheeldysfunctie kan
verbeteren. Dit is de eerst klinische studie die het effect van het
voedingssupplement L-citrulline op klachten en vaatfunctionaliteit bij
patiënten met perifeer vaatlijden onderzoekt.

De voorgestelde placebogecontroleerde cross-over studie heeft als doel om in
patiënten met perifeer vaatlijden het effect van L-citrulline supplementatie
onderzoeken.

Na een screeningsfase van ongeveer 3 weken, vind een nulmeting plaats en vervolgens begint de eerste behandelingsfase van 12 weken (placebo of voedingssupplement). Hierna volgt een wash-out periode van 4 weken zonder medicatie waarna de tweede behandelingsfase van 12 weken (voedingssupplement of placebo) ingaat. In beide behandelingsfasen zal na 2 weken en aan het eind opnieuw een meting van de parameters plaatsvinden. Naast het invullen van een perifeer vaatlijden vragenlijst, zal een looptest gedaan worden, bloeddrukken in rust en na inspanning in bovenste en onderste extremiteiten worden gemeten en de bloedvatfunctionaliteit zal worden bepaald door >flow-mediated dilation>of endo-PAT. De follow-up zal nog minimaal 4 weken in beslag nemen, waarna een telefonisch consult zal worden gedaan om de conditie van de patient na te gaan en eventuele late bijwerkingen opgemerkt kunnen worden. Doordat elke patient zowel placebo als L-citrulline krijgt, dienen zij als hun eigen interne controle. Voor het centrum in Eindhoven zullen de loopbandtesten worden uitgevoerd door de behandeld fysiotherapeut van de patient. Deze fysiotherapeut is aangesloten bij Claudicationet en begeleidt ook de standaard looptherapie van de patient.

Tijdens de studie zullen de patienten L-citruline en een placebo slikken
gedurende twee periodes van 12 weken. Van dit voedingssupplement en de placebo
zijn geen negatieve effecten of bijwerkingen te verwachten.

De patienten zullen een aantal extra bezoeken aan het ziekenhuis moeten
afleggen die niet tot de standaard bezoeken behoren.
Tijdens de bezoeken aan het ziekenhuis zal er bloed worden geprikt en de
vaatfunctie in de onderarm zal worden gemeten waarbij een bloeddrukband rondom
de arm wordt opgepompt hetgeen een onaangenaam gevoel kan geven.
Tijdens de bezoeken worden ook loopbandtesten gedaan die door de patient als
vervelend kunnen worden ervaren omdat ze de klachten van pijn die patienten ook
tijdens het normale lopen ervaren, kunnen opwekken.