STOP NEUROMA
Chirurgische therapie voor symptomatisch neroom, open label niet gerandomiseerd klinisch onderzoek naar de veiligheid en doeltreffendheid van een zenuwdopje om de vorming van een eindneuroom na een traumatische zenuwbeschadiging te voorkomen

Een symptomatisch neuroom kan ontstaan na doorhaling van een zenuw ten gevolge
van een trauma aan de perifere zenuw, of dit trauma nu bij een ongeluk is
ontstaan of opzettelijk is toegebracht (d.w.z. tijdens een operatie). De pijn
en morbiditeit die het gevolg zijn van een neuroom hebben ernstige gevolgen
voor het dagelijks leven en het socio-economisch functioneren van de patiënt
(Van der Avoort, 2013). De incidentie van symptomatische neuromen na letsel
aan een perifere zenuw wordt geschat op 3-5%, maar bij bepaalde operaties
(bijvoorbeeld procedures met een autotransplantaat en amputaties) bedraagt het
incidentiepercentage mogelijk wel 30% (Stokvis, 2010). Bij procedures met een
autotransplantaat, waarbij de zenuw wordt geoogst op een donorplaats, bestaat
het risico dat er zich daarop een neuroom vormt. In de Verenigde Staten had
amputatie ten gevolge van trauma (45%) en diabetes en/of vaataandoeningen (55%)
een prevalentie van 1,6 miljoen patiënten in 2005. Naar verwachting zal de
prevalentie in 2050 zijn gestegen naar 3,6 miljoen patiënten (Radtke, 2013).

Er zijn verschillende chirurgische procedures mogelijk voor de behandeling van
symptomatische eindneuromen, maar geen van deze procedures wordt beschouwd als
de gouden standaard voor zowel behandeling als preventie. Bij de meest
gebruikelijke procedure worden het neuroom en het omliggende littekenweefsel
operatief verwijderd en wordt de zenuw vervolgens afgedekt met een
zenuwtransplantaat of een zenuwgeleider, of wordt het proximale zenuwuiteinde
ergens geplaatst waar deze aan minimale mechanische stimulatie onderhevig is.

Wanneer het zenuwuiteinde wordt afgedekt met een afdekking van autoloog
materiaal (ader, spier, fascie, bot) of synthetisch materiaal (silicone,
collageen), wordt het ontstaan of de regeneratie van een neuroom voorkomen
(Lewin, 2006), maar deze methode kent wel beperkingen. Als het zenuwuiteinde
in een ader wordt geplaatst, moet hiervoor een geschikte ader aanwezig zijn die
kan worden opgeofferd. De stabiliteit van de behandeling hangt af van de vraag
of de ader overal intact is (dat wil zeggen dat de ader niet inklapt). Vaak
wordt het zenuwuiteinde afgedekt met spierweefsel omdat er veel van dit weefsel
beschikbaar is. Er is echter melding gemaakt van de terugkeer van zeer
pijnlijke neuromen aan sensibele zenuwen (Lewin, 2006). Bij een technisch
veeleisende optie wordt het 'opgefriste' zenuwuiteinde in bot geplaatst. Het
zenuwuiteinde moet op de juiste wijze in een geboorde opening worden geplaatst,
zonder knikken op de plaats waar het uiteinde de opening binnengaat. Voor deze
optie moet de zenuw worden vastgezet om losraken te voorkomen. Bij een
nieuwere behandelingsmethode voor perifere neuromen wordt het zenuwuiteinde
afgedekt met een gevasculariseerde lap. De lappen kunnen bestaan uit fasciaal
weefsel, fasciocutaan weefsel, spierweefsel of vetweefsel. Deze lappen zijn
technisch veeleisend en moeten alleen worden overwogen in specifieke gevallen
(Watson, 2010).

Zelfs na een behandeling moesten patiënten met symptomatische neuromen na
amputatie helaas gemiddeld 2,8 heroperaties ondergaan ter behandeling van de
pijn (Van der Avoort, 2013) en voor de operaties gold een mislukkingspercentage
van 10% of meer (Elliot, 2011).

Het afdekken van het zenuwuiteinde met kunstmatig materiaal werd in 1976
geïntroduceerd, toen afdekkingen van siliconenrubber werden gebruikt (Swanson,
1977). Bij deze behandeling trad echter het probleem op dat de afdekkingen
losraakten en, in combinatie met de actuele problemen met de biocompatibiliteit
van silicone, zijn deze niet in de handel verkrijgbaar. Zenuwgeleiders van
collageen als aanvulling op de resectie van een pijnlijk neuroom resulteerden
in een geslaagde behandeling van neuromen in de voet en enkel (Gould, 2013),
maar voor deze procedures zijn materialen nodig die uit dierlijk weefsel zijn
gewonnen. Recentelijker zijn met geleiders van nanovezels uit zijdefibroïne
gemengd met poly(L-lactidezuur-co-*-caprolactone (SF/P(LLA-CL)) veelbelovende
resultaten verkregen op het gebied van de organisatie van zenuwvezels (Yan,
2014).

Op basis van het succes van de NEUROLAC©-zenuwgeleider voor de behandeling van
laesies in perifere zenuwen werd overwogen dit materiaal te gebruiken voor de
afdekking van een zenuw ter behandeling van symptomatische neuromen. Met een
zenuwdopje kan worden voorkomen dat het zenuwuiteinde losraakt, door het met
hechtingen in de afdekking vast te zetten. Het uiteinde van het zeuwdopje kan
daardoor worden vastgehecht aan het omliggende weefsel. Dit resulteert in een
effectieve afdekkingstechniek waarbij niet in botten hoeft te worden geboord en
waarbij geen ander weefsel verloren gaat. Deze ontdekking bracht Polyganics
ertoe het zenuwdopje van poly-DL-lactide-caprolactone te ontwikkelen. Verwacht
wordt dat de ontwikkelde geleider met gesloten uiteinde (dopje) ertoe zal
leiden dat de vorming van neuromen beter wordt tegengegaan (vergeleken met het
gebruik van een zenuwgeleider) door te voorkomen dat axonen bij het open
uiteinde ontkiemen en ontsnappen en door het neurotropische effect te
verminderen door regeneratie van het zenuwweefsel op het omliggende weefsel te
voorkomen.
De procedure is minder invasief en is relatief eenvoudig vergeleken met de
hierboven beschreven technieken die momenteel worden toegepast. De
fixatietechnieken verminderen het risico op losraken en dankzij de materialen,
die zijn samengesteld uit producten met een niet-dierlijke oorsprong en die
door het menselijk lichaam kunnen worden geresorbeerd, wordt het risico op
problemen met de biocompatibiliteit beperkt (Meek, 2012).

Dit onderzoek wordt uitgevoerd om de veiligheid en prestaties van het
zenuwdopje van Polyganics klinisch te beoordelen op de behandeling van
symptomatische neuromen. Er is voldoende klinische ervaring met betrekking tot
de veiligheid van de in de handel verkrijgbare zenuwgeleider, NEUROLAC®. Dit
nieuwe zenuwafdekkingsapparaat is identiek qua materiaal en vervaardiging. De
enige uitzondering is het ontwerp: NEUROLAC® heeft twee open uiteinden en het
nieuwe zenuwafdekkingsapparaat heeft één gesloten (afgedicht) uiteinde. Dit
onderzoek wordt uitgevoerd om gegevens te verzamelen over de klinische
prestaties van het afdekkingsapparaat met betrekking tot het vermogen het
zenuwuiteinde te isoleren, wat moet leiden tot een vermindering van de pijn die
afkomstig is van het symptomatische neuroom, en moet voorkomen dat het
symptomatische neuroom terugkeert.

Primaire doelstellingen
[Veiligheid]
De primaire doelstelling op het gebied van veiligheid van het klinische
onderzoek is om gegevens te verschaffen waarmee de veiligheid van het medisch
hulpmiddel wordt aangetoond; veiligheid wordt gedefinieerd als < 8,3% ernstige
bijwerkingen van het zenuwdopje gedurende 6 weken na de procedure.

[Doeltreffendheid]
De primaire doelstelling op het gebied van doeltreffendheid van het klinische
onderzoek is om gegevens te verschaffen waarmee de doeltreffendheid van het
medisch hulpmiddel wordt aangetoond; doeltreffendheid omvat:
1) Vermindering van pijn veroorzaakt door symptomatisch neuroom gedurende 6
weken na de procedure, in vergelijking tot de pijn vóór de procedure.
2) Verbetering van de levenskwaliteit ten tijde van de nacontrole na 6 weken,
in vergelijking tot de levenskwaliteit vóór de procedure.
3) Vermindering of stabilisatie van de hoeveelheid/klasse pijnmedicatie die
wordt gebruikt voor de behandeling van neuroompijn na 6 weken, in vergelijking
tot het gebruik vóór de procedure.

Secundaire doelstellingen
1) [Veiligheid] < 8,3% ernstige bijwerkingen van het zenuwdopje (Serious
Adverse Device Effects - SADE) gedurende 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden na
de procedure.
2) [Doeltreffendheid] Vermindering van pijn veroorzaakt door symptomatisch
neuroom na 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden na de procedure, in vergelijking
tot de pijn vóór de procedure.
3) [Doeltreffendheid] Verbetering van de levenskwaliteit ten tijde van de
nacontrole na 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden, in vergelijking tot de
levenskwaliteit vóór de procedure.
4) [Doeltreffendheid] * 20% terugkeer van symptomatisch neuroom binnen 12
maanden.
5) [Doeltreffendheid] Vermindering van pijnmedicatie voor de behandeling van
neuroompijn na 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden, in vergelijking tot de
pijnmedicatie die voor de neuroompijn werd gebruikt vóór de procedure.
6) [Bruikbaarheid] Plaatsingsgemak van het zenuwdopje.

Prospectief, open-label, niet-vergelijkend, klinisch multicenter-onderzoek,
uitgevoerd op minimaal 2 klinische locaties in Europa.

Normaal gesproken wordt alleen het neuroom verwijderd bij de operatie en vinden er verder geen interventies plaats. Bij dit onderzoek, wordt er naast dat het neuroom wordt verwijderd, een zenuwdopje over het zenuwuiteinde geplaatst. Dit heeft als doel het zenuwuiteinde te beschermen en de zenuw van het omliggende weefsel af te scheiden om de ontwikkeling van een nieuw symptomatisch neuroom te voorkomen. Het zenuwdopje is een buisvormig apparaat met één open uiteinde en één afgedicht uiteinde zoals hieronder weergegeven. De zenuw wordt met hechtingen in het open gedeelte geschoven en bevestigd. Vervolgens wordt het zenuwdopje aan het omliggende weefsel bevestigd. Hierdoor is de zenuw omgeven door het zenuwdopje en wordt de afdekking met de omgeving gestabiliseerd, waardoor de zenuw zich kan herstellen. Het zenuwdopje is gemaakt van een materiaal dat gedurende 16 maanden langzaam en veilig wordt afgebroken. Het hoeft daarom niet chirurgisch te worden verwijderd.

Mogelijke risico's die gepaard gaan met chirurgische procedures
Deze risico's omvatten postoperatieve complicaties, evenals alle mogelijke
complicaties tijdens de operatie die wordt uitgevoerd onder plaatselijke
verdoving. De risico's omvatten, maar zijn niet beperkt tot, infecties,
ontstekingen, ongemak bij de operatieplaats en neurologische complicaties als
gevolg van de procedure. Aangezien het een nieuw medisch hulpmiddel is, is de
implantatieprocedure nieuw in het veld met hersteltechnieken voor zenuwschade
en nieuw voor de chirurgen. Voordat het onderzoek van start gaat, zullen alle
deelnemende artsen echter een volledige artsentraining en praktijkexamen
afronden.

Het mogelijke risico dat gepaard gaat met het onderzoeks medisch hulpmiddel
Er kunnen reacties op het medisch hulpmiddel zelf optreden, waaronder:
allergische reacties, reacties op corpus alienum, ontstekingsreacties of
vertraagde wondgenezing.
Er is melding gemaakt van losrakende vroege zenuwafdekkingen met
siliconenrubber. NEUROLAC® (in biologisch opzicht een vergelijkbaar bestaand en
toegelaten hulpmiddel dat niet als afdekking maar als sheet werd gebruikt)
vertoonde een frequentie van uitstoting via de incisie op de operatieplaats van
1/12.
Er is één risico dat nog steeds als significant wordt beschouwd en dat moet
worden geanalyseerd ten behoeve van de risico-batenverhouding. Als het
zenuwdopje niet in staat is een toereikende barrière te vormen, kan dit leiden
tot de vorming van een symptomatisch neuroom. Dit klinische onderzoek is
opgezet om dat risico te beoordelen. Er bestaat echter nog steeds een
restrisico dat de barrièrewerking van het zenuwdopje onvoldoende is om ontstaan
of terugkeer van een symptomatisch neuroom te voorkomen, aangezien hier geen
ondersteunende gegevens over beschikbaar zijn.
Zoals bij elk nieuw medisch hulpmiddel bestaat het risico altijd dat extreem
zeldzame of eerder onbekende bijwerkingen optreden ten gevolge van de
behandeling.

Batenanalyse
De huidige standaardzorgprocedure voor de behandeling van neuropathische pijn
die het gevolg is van een neuroom, is operatieve verwijdering, met inbegrip van
het omliggende littekenweefsel, en indien mogelijk de zenuw te herstellen met
behulp van ofwel een zenuwtransplantaat of een zenuwgeleider, of door het
proximale uiteinde ergens te plaatsen waar deze aan minimale mechanische
stimulatie onderhevig is.
Een van de mogelijke voordelen van dit medisch hulpmiddel is een minder
invasieve, eenvoudigere procedure, waardoor zenuwtransplantatie, het oogsten
van lappen of het boren in botweefsel overbodig wordt. Vanwege deze verbeterde
operatieduur wordt de patiënt minder lang blootgesteld aan stress tijdens de
procedure (die onder plaatselijke verdoving wordt uitgevoerd). Dankzij het
onderzoeks medisch hulpmiddel hoeft daarnaast geen ander organisch weefsel van
de patiënt verloren te gaan.
Een van de voordelen van het onderzoeks medisch hulpmiddel is mogelijk de
voorkoming van hernieuwde behandeling van het neuroom (aanvullende operaties en
inherente risico's), die 10% van de patiënten bij de huidige techniek moet
ondergaan vanwege hernieuwde groei van het neuroom of mislukking van de
operatie.
Patiënten profiteren mogelijk van een drastische vermindering van acute en
chronische pijn en de daaruit voortvloeiende verbeteringen op het gebied van
levenskwaliteit en dagelijkse activiteiten.

Risico-batenverhouding voor patiënten die deelnemen aan het klinische onderzoek
Voor deelname aan het onderzoek moet de patiënt zich aan de
onderzoeksprocedures houden, zich gedurende en periode van 12 maanden
beschikbaar te stellen voor alle nacontroles, en bereid zijn hiervoor te reizen
naar de onderzoekssite. De nacontroles vinden plaats volgens de chirurgische
procedures: na 10 dagen, 6 weken en 3, 6 en 12 maanden. Tevens zal van de
patient worden verlangd bij het verlaten van het ziekenhuis en tijdens de
nacontroles 4 verschillende vragenlijsten in te vullen.
Veel van de risico's in verband met chirurgische procedures zijn vergelijkbaar
voor alle patiënten, of zij nu deelnemen aan het onderzoek of niet, aangezien
een operatie momenteel de enige beschikbare behandeling is voor neuromen. De
patiënten die deelnemen aan het onderzoek profiteren mogelijk van een kortere
operatie, minder invasieve operatietechnieken en betere pijnbestrijding na de
operatie. De restrisico's voor de patiënt met het onderzoeks medisch
hulpmiddel bestaan uit zeldzame of eerder niet bekende bijwerkingen of het
onvermogen van het zenuwdopje een geschikte barrière te vormen teneinde de
terugkeer van een pijnlijk neuroom te voorkomen.