De NeuroFab Studie: Cognitief en Psychologisch functioneren bij patiënten met de ziekte van Fabry gedurende twee opeenvolgende jaren.

De ziekte van Fabry is een zeldzame, progressieve stofwisselingsziekte die
behoort tot de groep van lysosomale stofwisselingsziekten. Het GLA-gen bevat
een aangeboren afwijking waardoor *-galactosidase A (*-GalA), een enzym, niet,
of in mindere mate wordt aangemaakt. Hierdoor kan een groep vetachtige stoffen,
onder de verzamelnaam glycosphingolipiden, niet worden afgebroken waardoor er
stapeling ontstaat. Dit gebeurt onder andere in de vaatwand, hersenen, nieren
en het hart waardoor schade ontstaat in deze weefsels.

De ziekte van Fabry kan worden opgedeeld in twee vormen: de klassieke en de
niet-klassieke vorm. Bij de klassieke vorm zijn symptomen vaak ernstig en zijn
meerdere organen aangedaan. Dit wordt voornamelijk gezien bij mannelijke
patiënten zonder restactiviteit van het enzym. Bij de niet-klassieke vorm
presenteren patiënten met Fabry zich met een breed scala aan klachten, waarbij
soms één orgaan is aangedaan en vaak met minder ernstige progressie van
symptomen.
Sinds 2001 is een enzym vervangende therapie (ERT) op de markt. Op de korte
termijn lijkt door ERT onder andere de achteruitgang van nieren en hart iets
geremd te worden. Over de effecten op lange termijn zijn nog veel
onduidelijkheden. Het is echter wel bekend dat bij patiënten waarbij al
orgaanschade aanwezig was complicaties blijven voorkomen ondanks behandeling
met ERT.

Patiënten met de ziekte van Fabry hebben een verhoogde kans op herseninfarcten
en TIA*s. Daarnaast krijgen bijna alle patiënten met Fabry, toenemend met de
leeftijd, wittestofafwijkingen die te zien zijn op MRI-scans van de hersenen.
Over het effect van ERT op de hersenen en het voorkomen van complicaties in de
hersenen is weinig bekend. Uit onderzoek blijkt echter wel dat bij een deel van
de patiënten, ondanks ERT, herseninfarcten en TIA*s blijven ontstaan en
wittestofafwijkingen toenemen.
Uit onderzoek in populaties zonder de ziekte van Fabry is bekend dat
wittestofafwijkingen, microvasculaire hersenschade en dysfunctie van de
cerebrale doorbloeding de kans op cognitieve dysfunctie en dementie verhoogd.
Aangezien al deze vaatafwijkingen beschreven zijn bij patiënten met de ziekte
van Fabry, is er een sterk vermoeden dat patiënten met Fabry ook cognitieve
problemen hebben.
Er zijn wel enkele onderzoeken naar het neuropsychologisch functioneren van
Fabry patiënten gedaan. Hierbij lijkt de cognitie bij patiënten ten minste mild
aangedaan ten opzichte van gezonde proefpersonen en normgegevens. Echter zijn
deze onderzoeken gedaan in relatief kleine populaties, met testen die
ongevoelig zijn voor subtiele veranderingen of er werden klassieke en
niet-klassieke Fabry patiënten samengenomen bij de analyse van gegevens.
Depressie en angstklachten lijken ook vaker voor te komen bij Fabry patiënten.
Het zou ook mogelijk kunnen zijn dat een deel van de verminderde cognitieve
functies veroorzaakt worden door psychologische klachten. Een duidelijke
relatie tussen hoeveelheid wittestofafwijkingen en cognitieve of psychologische
klachten is nog niet gevonden.

In de praktijk merken we dat sommige Fabry patiënten, voornamelijk een deel van
de klassiek aangedane mannelijke groep van middelbare leeftijd, ernstige
cognitieve klachten laten zien. Met onze studie willen we meer inzicht krijg in
het neuropsychologisch functioneren van Fabry patiënten in verschillende
groepen met een betrouwbare neuropsychologische testbatterij. Fabry patiënten
krijgen als standaardzorg in het AMC uitgebreide diagnostiek zoals
MRI-hersenen, MRI-hart en biochemische testen. Deze uitslagen zijn opgeslagen
in een database, na toestemming van de patiënten. Deze uitslagen kunnen we ook
gebruiken bij de interpretatie van het neuropsychologisch onderzoek en de
vragenlijsten. Het neuropsychologisch onderzoek en de vragenlijsten vallen niet
onder de standaard zorg voor Fabry patiënten.
Wij verwachten dat Fabry patiënten, voornamelijk de klassiek aangedane mannen,
verminderd cognitief en psychologisch functioneren laten zien ten opzichte van
normgegevens uit de Nederlandse populatie.
Met dit onderzoek hopen we meer inzicht te krijgen in het cognitief en
psychologisch functioneren bij patiënten met de ziekte van Fabry.

Het AMC is het expertisecentrum in Nederland voor patiënten met de ziekte van
Fabry en regelmatig op controle komen. Tijdens de controleafspraken ondergaan
patiënten routine onderzoeken zoals MRI-brein, biomarker bepalingen in het
bloed en lichamelijk onderzoek. Alle Fabry patiënten hebben informed consent
formulieren getekend en toestemming gegeven om hun klinische data te verzamelen
in een database en te gebruiken voor onderzoek. Deze data gebruiken wij ook
voor ons onderzoek.

In dit prospectief cohort wordt data verzameld over cognitief en psychologische
functioneren door middel van het toevoegen van een neuropsychologische
testbatterij en vragenlijsten. Alle Fabry patiënten die bekend zijn in dit
centrum worden via de telefoon benaderd. Geïncludeerde patiënten zullen worden
opgevolgd tot twee jaar na inclusie. Patiënten die worden geëxcludeerd of niet
mee wensen te doen zullen worden vergeleken met geïncludeerde patiënten waarbij
gekeken wordt naar mogelijke verschillen in demografische karakteristieken.
Gedurende de twee jaren follow-up zullen patiënten drie maal worden gezien voor
een testdag. Daarbij dienen ze drie keer naar het AMC in Amsterdam te komen:
voor een baseline testdag, na één jaar en na twee jaar. Elk bezoek zal ongeveer
drie uur in beslag nemen. Van de neuropsychologische testen en vragenlijsten
zijn uitgebreide Nederlandse normatieve gegevens bekend waar de uitslagen van
de Fabry patiënten mee vergeleken zullen worden. Indien mogelijk zal de testdag
gepland worden tijdens een routinebezoek om het ongemak voor de patiënten te
minimaliseren. Als dit niet kan, wordt er een andere datum gepland. Als het te
belastend is voor de patiënt om naar het AMC toe te komen voor de testdagen
zal, in overleg, een onderzoeker naar de patiënt thuis komen.

Er worden geen invasieve onderzoeken gedaan gedurende deze studie. Patiënten
vullen enkele vragenlijsten in en doen neuropsychologische testen in het AMC.
Het invullen van vragenlijsten en het doen van neuropsychologische testen kost
tijd en wordt mogelijk als vermoeiend ervaren. Als resultaten op testen of
uitslagen van questionnaires tegenvallen kan dit als een last worden ervaren.

Voordelen kunnen zijn: het vaststellen of uitsluiten van cognitieve en/of
psychologische problemen. Als er problemen aanwezig zijn die kunnen worden
behandeld dan wordt de desbetreffende patiënt verwezen naar zijn/haar huisarts.
Daarnaast kunnen positieve uitslagen en het uitsluiten van klachten worden
ervaren als een positieve bevestiging van gezondheid. Patiënten kunnen het
gevoel hebben de wetenschap vooruit te helpen.