Intra-arteriële autologe myogene stamcel therapie voor m.3243A>G mutatiedragers

Mitochondriële aandoeningen zijn progressieve, vaak fatale multisysteem
aandoeningen, welke voor een deel worden veroorzaakt door mitochondriële DNA
(mtDNA) mutaties. Epidemiologische studies hebben aangetoond dat 1/10,000
mensen een mtDNA aandoening heeft, hetgeen resulteert in hoge gezondheidskosten
en verlies van kwaliteit van leven. De klinische manifestaties treffen
voornamelijk organen met een hoge energie behoefte, zoals brein en spieren. Op
dit moment is er geen effectieve behandeling beschikbaar die het ziekteproces
kan beïnvloeden. Therapieën gebaseerd op het gebruik van myogene stamcellen om
te compenseren voor defecte spiervezels zijn veelbelovend om de myopathie en
bewegingsintolerantie te bestrijden, welke voorkomen bij >50% van de dragers
van een heteroplasmische mtDNA mutatie. Myogene stamcellen genaamd
mesoangioblasten (MABs) zijn momenteel de enige myogene stamcellen die aan alle
criteria voldoen om gebruikt te worden als "advanced cell therapy medicinal
product" voor systemische behandeling, aangezien MABs goede ex vivo
proliferatie capaciteit hebben, hoge myogene differentiatiecapaciteit en door
de bloedvatwand naar de aangedane spieren kunnen migreren, dus geschikt zijn
voor intra-arteriële (systemische) toediening. Op dit moment wordt allogene
MABs transplantatie gebruikt voor spierregeneratie in diermodelen en patiënten
met Duchenne spierdystrofie. Behandeling met ex vivo geëxpandeerde donor MABs
heeft geresulteerd in significante spierregeneratie in Duchenne Muscular
Dystrofie (DMD) hond en muismodellen. Intra-arteriële toediening van allogene
MABs in jongens met DMD (fase I/II klinische studie) heeft aangetoond dat deze
behandeling relatief veilig is en dat dystrofine wordt geproduceerd door nieuwe
spiervezels, maar onvoldoende was om klinische verbetering te induceren. Onze
aanpak is superieur aangezien wij autologe MABs gebruiken, waardoor het gebruik
van immunosuppressiva niet nodig is, bovendien hebben wij maar gedeeltelijke
correctie nodig. We hebben aangetoond dat MABs van de meeste m.3243A>G
mutatiedragers geen of slechts een klein percentage (<10%) van de mtDNA mutatie
bevat, waardoor ex vivo expansie van patiënt-eigen gezonde MABs mogelijk is.
Doel van dit project is om spierregeneratie te induceren door middel van deze
autologe gezonde MABs, als autoloog somatisch celtherapie medicinaal product
(asCTMP).

In deze fase I/II klinische studie zal het asCTMP 3x intra-arterieel worden
toegediend in het rechter onderbeen d.m.v. katheter in 5 dragers van een
specifieke mtDNA mutatie (m.3243A>G) om data te genereren m.b.t. veiligheid en
effectiviteit van autologe mesoangioblasten.

Monocenter prospectieve open label intra-subject gecontroleerde fase I/II
klinische studie

Afname spierbiopt voor isolatie en expansie mesoangioblasten. Intra-arteriële toediening autologe mesoangioblasten via lies in rechter onderbeen via katheter. De totale dosis is 6*10E7/kg en zal in 3x worden toegediend met 1 maand interval, nl. 1*10E7/kg, 2*10E7/kg en 3*10E7/kg. Vier weken na laatste injectie, worden in beide benen spierbiopten afgenomen.

Alle deelnemers zullen het Erasmus MC 5 maal bezoeken:
Bij het 1e bezoek zal een routine lichamelijk onderzoek uitgevoerd worden,
wordt een vastus lateralis spierbiopt en bloedmonster afgenomen en een
bewegingsoefening van de onderbenen worden uitgevoerd.
Bij het 2e bezoek wordt er na een korte bewegingsoefening van de onderbenen,
1*107/kg autologe MABs intra-arterieel toegediend in rechter onderbeen, de
proefpersoon wordt 24 uur ter observatie opgenomen
Bij het 3e bezoek, 4 weken na 2e bezoek, wordt er na een korte
bewegingsoefening van de onderbenen, 2*10E7/kg autologe MABs intra-arterieel
toegediend in rechter onderbeen, de proefpersoon wordt 24 uur ter observatie
opgenomen en er wordt 6x bloed (10ml) afgenomen.
Bij het 4e bezoek, 4 weken na 3e bezoek, wordt er na een korte
bewegingsoefening van de onderbenen, 3*10E7/kg autologe MABs intra-arterieel
toegediend in rechter onderbeen, de proefpersoon wordt 24 uur ter observatie
opgenomen en er wordt 6x bloed (10ml) afgenomen..
Bij het 5e bezoek, 4 weken na 4e bezoek, zal er na een korte bewegingsoefening
van de onderbenen en veneuze bloedafname, 3 spierbiopten worden afgenomen in de
tibialis anterior spier van beide benen.

De belasting en risico's voor deelname omvatten de verzameling van in totaal 7
spierbiopten (1x 200mg, 6x 30mg) en de 3x intra-arteriële toediening van de
autologe mesoangioblasten in onderbeen via katheter. Spierbiopten kunnen
pijnlijk zijn in sommige gevallen. Infecties en bloedingen achteraf zijn
mogelijk, maar zeldzaam. Om de belasting van de spierbiopten te minimalizeren
worden de 6 spierbiopten (bezoek 5) verzameld d.m.v. het Pro-Mag I automatisch
biopsie instrument. Dit is een snelle en routinematig gebruikte methode in het
Erasmus MC om kleine spierbiopten te verzamelen en waarmee de belasting voor de
deelnemer wordt beperkt tot de tijd van de procedure (anecdotische informatie
van meerdere patiënten). Geen risico's zijn bekend m.b.t. de intra-arteriële
injectie van autologe mesoangioblasten. Intra-arteriële toediening allogene
mesoangioblasten in benen DMD patienten is veilig gebleken (Cossu et al. 2015).
Autologe cellen veroorzaken normaliter geen immuunrespons, maar mocht dit
onverwacht toch gebeuren, dan zou dit een ontstekingsreactie kunnen
verzoorzaken. Catheterizatie kan leiden tot bloedingen en/of blauwe plek bij
insteek.