Een gerandomiseerd, dubbel blind en placebo gecontroleerd onderzoek in 2 delen met sequentiële groepen en oplopende doseringen in gezonde mannelijke vrijwilligers om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van enkelvoudige en meervoudige orale doseringen van GLPG2737 te bepalen.

GLPG2737 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van taaislijmziekte, ook wel cystische fibrose (CF) genoemd. CF is
een erfelijke aandoening en zorgt ervoor dat het lichaam abnormaal taai slijm
produceert. Dit taaie slijm tast de orgaanfunctie aan van onder andere de
longen, de alvleesklier en de lever.

In het menselijk lichaam speelt de *cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator* (CFTR; dit is een eiwit dat aanwezig is in de celmembraan) een
belangrijke rol in het transport van zout en water in en uit cellen. Bij CF
zijn er wijzigingen (mutaties) in het gen (DNA) dat verantwoordelijk is voor de
aanmaak van CFTR en door deze wijzigingen werkt CFTR niet goed of wordt het
onvoldoende aangemaakt. Als gevolg daarvan is het transport van zout en water
in en uit cellen verstoord en wordt het slijm abnormaal taai. Van GLPG2737
wordt verwacht dat het de werking van CFTR verbetert door het herstellen van de
gevolgen van de CFTR mutaties.

Het doel van het onderzoek is om te onderzoeken hoe veilig GLPG2737 is en hoe
goed het wordt verdragen. Ook zal worden onderzocht hoe snel en in hoeverre
GLPG2737 wordt opgenomen in, verdeeld in, en uitgescheiden uit het lichaam (dit
wordt farmacokinetiek genoemd).

Deel 1:
Voor het onderzoek ondergaat de vrijwilliger een voorkeuring binnen 21 dagen
voorafgaand aan de dag van toediening van het onderzoeksmiddel (Dag 1) waarbij
er een aantal medische onderzoeken bij de vrijwilliger worden uitgevoerd (zie
Hoofdstuk 7 van het informatieboekje). Gelijksoortige onderzoeken worden
uitgevoerd tijdens de nakeuring na het onderzoek (zie Hoofdstuk 10 van het
informatieboekje). Voorafgaand aan de voorkeuring en de nakeuring mag de
vrijwilliger ten minste 4 uur niets gegeten en gedronken hebben (behalve water).

Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende
7 dagen (6 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum zult verblijven: van de
middag van Dag -1 (1 dag voor toediening van het onderzoeksmiddel; ook wel
binnenkomst genoemd) tot de ochtend van Dag 6.

De vrijwilliger krijgt GLPG2737 of placebo als een drankje dat de vrijwilliger
moet innemen terwijl de vrijwilliger zit. Na inname van het onderzoeksmiddel
dient de vrijwilliger 240 milliliter (mL) water te drinken. Het
onderzoeksmiddel wordt toegediend binnen 30 minuten na de start van een ontbijt
dat de vrijwilliger binnen 20 minuten geheel dient te consumeren. Het ontbijt
wordt gegeven na een nacht van ten minste 10 uur nuchter zijn (vasten).

Deel 2:
Voor het onderzoek ondergaat de vrijwilliger een voorkeuring binnen 21 dagen
voorafgaand aan de dag van toediening van het onderzoeksmiddel (Dag 1) waarbij
er een aantal medische onderzoeken bij de vrijwilliger worden uitgevoerd (zie
Hoofdstuk 7 van het informatieboekje). Gelijksoortige onderzoeken worden
uitgevoerd tijdens de nakeuring na het onderzoek (zie Hoofdstuk 10 van het
informatieboekje). Voorafgaand aan de voorkeuring en de nakeuring mag de
vrijwilliger ten minste 4 uur niets gegeten en gedronken hebben (behalve water).

Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende
20 dagen (19 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum zult verblijven: van de
middag van Dag -1 (1 dag voor de eerste toediening van het onderzoeksmiddel;
ook wel binnenkomst genoemd) tot de ochtend van Dag 19.

De vrijwilliger krijgt op van Dag 1 tot en met 14 elke dag een dosering van
GLPG2737 of placebo als een drankje dat de vrijwilliger moet innemen terwijl de
vrijwilliger zit. Na inname van het onderzoeksmiddel dient de vrijwilliger 240
milliliter (mL) water te drinken. Het onderzoeksmiddel wordt elke doseringsdag
toegediend binnen 30 minuten na de start van een ontbijt dat de vrijwilliger
binnen 20 minuten geheel dient te consumeren. Het ontbijt wordt gegeven na een
nacht van ten minste 10 uur nuchter zijn (vasten).

Deel 1: Groep Dag Behandeling Hoe vaak A 1 25 milligram (mg) GLPG2737 of placebo Eénmaal B 1 NTB maar niet meer dan 75 mg GLPG2737 of placebo Eénmaal C 1 NTB maar niet meer dan 150 mg GLPG2737 of placebo Eénmaal D 1 NTB maar niet meer dan 300 mg GLPG2737 of placebo Eénmaal E 1 NTB maar niet meer dan 450 mg GLPG2737 of placebo Eénmaal NTB* 1 NTB* mg GLPG2737 of placebo Eénmaal NTB* 1 NTB* mg GLPG2737 of placebo Eénmaal NTB* 1 NTB* mg GLPG2737 of placebo Eénmaal NTB = nog te bepalen *: dit zijn extra groepen die mogelijk gedoseerd gaan worden. De doseringshoogte in deze groepen wordt gebaseerd op resultaten van vorige groepen in Deel 1. Deel 2: Groep Dagen Behandeling Hoe vaak F 1-14 NTB maar niet meer dan 75 milligram (mg) GLPG2737 of placebo Eénmaal daags G 1-14 NTB maar niet meer dan 150 mg GLPG2737 of placebo Eénmaal daags H 1-14 NTB maar niet meer dan 300 mg GLPG2737 of placebo Eénmaal daags NTB1 1-14 NTB mg GLPG2737 of placebo Eénmaal daags NTB1 1-14 NTB mg GLPG2737 of placebo Eénmaal daags NTB1 1-14 NTB mg GLPG2737 of placebo Eénmaal daags NTB: nog te bepalen 1: dit zijn extra groepen die mogelijk gedoseerd gaan worden

Alle potentiële geneesmiddelen veroorzaken bijwerkingen; de mate waarin dit
gebeurt verschilt. Omdat GLPG2737 in dit onderzoek voor het eerst aan de mens
zal worden toegediend zijn er op dit moment nog geen bijwerkingen van GLPG2737
bij mensen bekend.

Dieronderzoeken naar de veiligheid in ratten en honden laten zien dat
toediening van GLPG2737 effecten heeft op de bekleding van de maag en roodheid
van de huid wat gerelateerd is aan ontsteking. Deze bevindingen werden
waargenomen bij de middelste en hoogste van de 3 onderzocht doseringen. Enkele
laboratoriumwaarden, zoals cholesterol en leverenzymen wijzigden ook door het
toedienen van GLPG2737. Daarnaast was er een lichte afname in de activiteit van
een enzym (peroxidase) van een type witte bloedcel, neutrofiel, dat betrokken
is bij reactie van het lichaam tegen infecties. Bij de hoogste dosering in
honden werden halfgesloten ogen, trillingen en remming van gedrag- en/of
bewegingsactiviteit waargenomen. Bovengenoemde effecten waren allen reversibel,
oftewel omkeerbaar.

Al deze waarden en daarnaast ook veel andere waarden zullen zorgvuldig
onderzocht worden tijdens dit onderzoek door middel van herhaalde bloed- en
urineverzameling voor laboratoriumwaarden, frequente ECGs en vitale functies
(bloeddruk, polsfrequentie en lichaamstemperatuur), frequente lichamelijke
onderzoeken en het continue bijhouden van bijwerkingen.

De vrijwilliger dient er rekening mee te houden dat voorgenoemde bijwerkingen
en eventuele andere, nog onbekende bijwerkingen, kunnen optreden tijdens het
onderzoek. Bij de in dit onderzoek te gebruiken doseringen worden echter geen
ernstige bijwerkingen verwacht.