Immuno-modulatie door de combinatie van ipilimumab en nivolumab neoadjuvant aan chirurgie bij hoofd hals kanker in een vergevorderd stadium (IMCISION), een fase-Ib/II studie.
Subtitel: Hypoxie als een determinant voor het effect van nivolumab met of zonder ipilimumab op intra-tumorale T cel capaciteit

Hoofdhals plaveiselcelcarcinoom is de zevende meest voorkomende kanker bij
mannen en de negende meest voorkomende kanker bij vrouwen. In 2011 zijn in
Nederland 3000 patiënten gediagnosticeerd met hoofdhals kanker. (Salvage)
chirurgie in verband met recidief na (chemo) radiatie is uitgebreide en
mutilerende ingreep met teleurstellende 5-jaar overleving van 37% bij stadium
IV mondholte tumoren en 20-40% 2-jaar overleving na salvage chirurgie. Ondanks
dat er meerdere (neo) adjuvante chemotherapieën zijn getest, is tot op heden
geen klinisch significant effect op de overleving aangetoond.

T cel checkpoint blokkade met anti-CTLA en/of anti-PD1 is op dit moment de
meest veelbelovende van alle immunotherapieën. In hoofdhals kanker is
aangetoond dat met 200mg pembrolizumab (anti-PD1) iedere 3 weken met beperkte
toxiciteit een overall response van 24.8% kan worden behaald bij patiënten met
recidief of gemetastaseerde ziekte, onafhankelijk van HPV status. Daarnaast is
in een andere studie aangetoond dat met tweewekelijks nivolumab 3 mg/kg bij
recidief of gemetastaseerde ziekte de 1 jaar survival percentage tenminste
verdubbeld van 16% naar 36%.

Door aPD1 te combineren met aCTLA4 wordt getracht de T-cel antitumor activiteit
te verhogen via verschillende maar aanvullende mechanismen, waardoor zowel de
T-cel priming capaciteit wordt vergroot als lokale tumor destructie door T
cellen. Dit complementaire effect is voor het eerst bewezen in een fase III
studie onder gemetastaseerde melanoom patiënten, waar 58% respons werd
waargenomen na combinatie therapie. Kort hierna is bij 39 patiënten met stadium
IIIB/IV niet-kleincellig long carcinoom aangetoond dat nivolumab 3 mg/kg en
ipilimumab 1 mg/kg na gemiddeld respectievelijk 8 en 2 infusies over een
gemiddelde behandelperiode van 15-18 weken, bij 31% van de patiënten leidt tot
langdurige respons.

Hierop aanvullend zou het kunnen zijn dat een combinatie van nivolumab en
ipilimumab in neoadjuvante curatieve setting zelfs een nog sterkere antitumor
reactie kan opwekken in vergelijking tot de hierboven beschreven studies. Ten
eerste kan dit verwacht worden omdat voor de operatie nog tumorload aanwezig
is, en hierbij sprake is van een verhoogde neo-antigen presentatie en daarmee
ook verhoogde T cel activatie. Ten tweede is er in curatieve, niet
gemetastaseerde situatie minder sprake van tumorheterogeniteit en sprake een
betere immuun status omdat de ziekte zich in een vroeger stadium bevindt,
hetgeen de effectiviteit van immunotherapie positief beïnvloedt. Preliminaire
klinische data uit ons eigen instituut aangaande neoadjuvant nivolumab en
ipilimumab in stadium III melanomen bevestigen deze hypothese.

Hoewel immunotherapie effectief is gebleken in verschillende soorten kanker, is
tot op heden geen effectieve biomarker geïdentificeerd waarmee het effect van
immunotherapie kan worden voorspeld. Hypoxie is een bekende biomarker voor
respons na diverse soorten andere behandelingen (radiotherapie, chemotherapie
en chirurgie) bij verschillende tumoren (long-, nier-, hoofdhals carcinoom) en
er is veel preklinische data beschikbaar waaruit blijkt dat hypoxie een effect
heeft op zowel T cel (CD4 en CD8) metabolisme, ontwikkeling en functie. Daarom
stellen wij dat hypoxie een mogelijke klinische biomarker is voor tumorrespons
op IT van vaste tumoren in het algemeen.

[18F]HX4 PET beeldvorming kan worden gebruikt om de hypoxische status van
tumoren te bepalen met reproduceerbare, spatieel stabiele resultaten bij onder
andere patiënten met hoofdhals- en longkanker. Daarnaast zijn er de laatste
jaren robuuste RNA expressie signatures voor hypoxie ontwikkeld waarmee op
voorhand patiënten kunnen worden geïdentificeerd die baat hebben bij therapie
gericht op hypoxie. Recent is een hypoxie classifier (15 genen) gevalideerd in
323 patiënten met hoofdhals kanker. Hypoxische tumoren op basis van deze
classifier waren daadwerkelijk geassocieerd met een slechtere klinische
uitkomst dan normoxische tumoren. Deze classifier is op dit moment
implementeerbaar in klinische trials.

Met deze studie presenteren we een protocol waarmee we de haalbaarheid en
veiligheid kunnen onderzoeken van checkpoint blokkade neoadjuvant aan standaard
behandeling in een patiëntengroep waarbinnen de tumoren zeer waarschijnlijk
goed reageren op aPD1 en aCTLA4 immunotherapie tegen een acceptabele
toxiciteit. Met deze studie hebben we de kans een klinisch significant en
relevant voordeel te bereiken in termen van lokale controle en overleving, in
een patiëntengroep met een zeer slechte prognose.

Daarnaast kunnen we de potentiele impact van intratumorale hypoxie bestuderen
op aanwezigheid, differentiatie en effectorfunctie van tumor infiltrerende
lymfocyten (TILs). De resultaten van de translationele wetenschappelijke
vraagstukken van deze studie kunnen grote implicaties hebben voor de
ontwikkeling van combinatie-behandelingen om anti-tumor T-cel activiteit te
stimuleren in solide tumoren, die gekenmerkt worden door intratumorale hypoxie
(zoals bijvoorbeeld hoofd hals kanker en long kanker).

Het betreft een fase IB / II studie.
- Fase IB is opgezet conform een 3+3 design, met als primaire doel haalbaarheid
en toxiciteit.
- Fase II is een 'single arm design' met als primaire eindpunt effectiviteit.
NB: we willen dat de eindpunten zijn behaald in alle 6 de patiënten in cohort 1
en 2, voordat we overgaan naar het volgende cohort.

In fase IB wordt onderzocht welke van de 2 cohorten (cohort 1: nivolumab
alleen, of cohort 2: nivolumab + ipilimumab) veilig kan worden toegediend
neoadjuvant aan standard behandeling (chirurgie met of zonder adjuvant (C)RT).
Dit cohort wordt vervolgens geëxpandeerd in fase II, tot een totaal aantal van
32 patiënten.

Patiënten worden behandeld conform onderstaand, afhankelijk van het cohort waarin ze worden ingedeeld (zie design): - Nivolumab monotherapie: 240mg flat dose, week 1 en week 3, twee giften in totaal - Combinatie therapie: ipilimumab (1 mg/kg) + nivolumab (240mg flat dose) in week 1, en nivolumab 240mg flat dose in week 3 Immunotherapie (IT) wordt neoadjuvant gegeven aan standaard behandeling (chirurgie met of zonder adjuvant (C)RT). Chirurgie wordt gepland in week 5. Adjuvant (C)RT start, indien nodig, 4-6 weken na chirurgie.

Voordelen:

Vergevorderd stadium of recidiverend hoofdhals carcinoom wordt behandeld met
grote ingrijpende chirurgie, al dan niet gevolgd door postoperatieve (chemo)
radiotherapie. Ondanks de introductie van vrije gevasculariseerde reconstructie
lappen in het verleden, waardoor grotere resectiemarges konden worden
verkregen, en ondanks de toevoeging van hoge dosis cisplatin concurrent aan
adjuvante radiotherapie, is de overleving van deze patiëntengroep nog steeds
slecht, namelijk 20-40% 5-jaar overleving. Ook neoadjuvant chemotherapie heeft
niet geleid tot klinisch significante verbetering van overleving.

In 2015 is door Seiwert aangetoond dat met pembrolizumab, een anti-PD1
medicament, 25% respons kan worden behaald bij gemetastaseerd hoofdhals
carcinoom, onafhankelijk van HPV status. Daarnaast is aangetoond dat met
Nivolumab bij recidief of gemetastaseerd hoofdhals carcinoom, de 1 jaar
survival kan worden verdubbeld van 17% naar 39%. Recent is tevens aangetoond
dat door aPD1 te combineren met aCTLA4 checkpoint blokkade zelfs langdurige
respons percentages kunnen worden behaald bij 58% en 31% in kanker met een hoge
mutagene load, respectievelijk melanoom en longkanker.

Gezien bovenstaande hebben patiënten door deelname aan deze trial kans op een
verbeterde klinische uitkomst in termen van locoregionale controle en
overleving.

Risico*s
In palliatieve setting leidde Nivolumab monotherapie 3 mg/kg iedere 2 weken
gedurende een behandelperiode van 1,9 maanden bij gemetastaseerd hoofdhals
kanker in 13% van de patiënten tot graad 3-4 toxiciteit. In een andere studie
resulteerde de combinatie van (neoadjuvant) nivolumab 3 mg/kg (mediaan 8 doses,
iedere 2 weken) en ipilimumab 1 mg/kg (mediaan 2 doses, iedere 6 weken) bij
patiënten met longkanker in 28% graad 3-4 toxiciteit. Aangezien longkanker
patiënten relatief enigszins te vergelijken zijn met hoofdhals kanker patiënten
op basis van leeftijd en comorbiditeit door rookgewoonten, zouden deze
toxiciteitscijfers geëxtrapoleerd kunnen worden naar onze patiëntenpopulatie.
Nota bene: onze IMCISION trial vereist minder infusies (2 doses) immunotherapie
en hiermee samenhangend ook een kortere immunotherapie behandeltijd (3 weken),
in vergelijking tot de hierboven beschreven studie.

Preliminaire data uit ons eigen instituut bewijzen dat we veel ervaring hebben
met nivolumab / ipilimumab combinatie therapie in neoadjuvante setting, zonder
dat de operatietijd hierdoor wordt verlengd. Daarnaast wordt in cohort 2 van de
IMCISION studie de combinatie nivo/ipi alleen in week 1 gegeven (240 mg flat
dose en ipi 1mg/kg) en in week 3 alleen nivolumab (240 mg flat dose), waar in
de OPACIN trial de combinatie nivo/ipi in zowel week 1 en 4 wordt gegeven en de
dosis ipilimumab hoger is (3 mg/kg). Aangezien in onze studie de combinatie van
beide middelen 4 weken voorafgaand aan chirurgie wordt gegeven en de laatste
gift met (alleen) nivolumab 2 weken voorafgaand aan chirurgie wordt gegeven,
zullen patiënten genoeg tijd hebben om te herstellen van acute bijwerkingen.

Samenvattend geloven we dat de te verwachten graad 3-4 toxiciteit behandelbaar
is en niet zal leiden tot uitstel van operatie.

Patiënten zullen tweemaal 2-3 extra tumor biopsies ondergaan voor
onderzoeksdoeleinden: de eerste keer tijdens routine onderzoek onder narcose,
en de tweede keer tijdens routine chirurgie. De eerste keer is het mogelijk dat
patiënten tijdelijk licht discomfort ervaren en een minimaal verhoogd risico
hebben (<1%) op bloeding en infectie. De tweede keer zullen biopten geen enkele
kans op bijwerkingen opleveren, aangezien de tumor hierop aansluitend in zijn
geheel zal worden verwijderd tijdens operatie.