Afatinib bij voorbehandelde patiënten met gevorderd niet-kleincellig longkanker met HER2 exon 20 mutaties

Primaire longkanker is de meest voorkomende kwaadaardige aandoening na
niet-melanocytaire huidkanker, met wereldwijd het grootste aantal overlijdens.
Longkanker is verantwoordelijk voor 12% van alle kankergevallen, waarbij
niet-kleincellig longkanker 80-85% uitmaakt van alle longkankers.

Gevorderd niet-kleincellig longkanker wordt traditioneel behandeld met
systemische palliatieve chemotherapie, met cisplatine als basis. De
werkzaamheid van chemotherapie lijkt evenwel haar plateau bereikt te hebben. In
een ongeselecteerde patiëntenpopulatie bedraagt de respons slechts 15-30% en is
de mediane overleving (d.w.z. dat 50% van de patiënten nog in leven is) 10 tot
12 maanden, waarbij de meerderheid van de patiënten lijdt aan ernstige
bijwerkingen zonder therapeutisch voordeel. Karakteristiek bij
kankerbehandeling is de grote variabiliteit tussen individuen. Sinds 1994
spitst moleculair onderzoek zich toe op de identificatie van voorspellende
biomerkers om tot een behandeling te komen die op maat is van de patiënt.

Vroegere klinische studies bij niet-kleincellig longkanker hebben aangetoond
dat patiënten met tumoren met specifieke genetische mutaties (veranderingen)
beter reageren op tyrosinekinaseremmers (TKIs) dan op een klassieke
chemotherapie behandeling. TKIs zijn een nieuwe standaardbehandeling geworden
bij gevorderde longkanker en bij specifieke mutaties zoals EGFR (epitheliale
groeifactor) of ALK (anaplastisch lymfoomkinase).

HER2 (humane epidermale groeifactor 2), een eiwit van de zogeheten ErbB
receptor tyrosinekinase familie, is een biomerker van longkanker die nog niet
goed beschreven is. HER2 overexpressie of genamplificatie wordt geassocieerd
met een gevoeligheid voor geneesmiddelen met HER2 als target (trastuzumab,
lapatinib, pertuzumab en T-DM1) bij borstkanker. Het is al jaren bekend dat
HER2 een rol speelt bij longcarcinogenese, maar klinisch onderzoek werd
vertraagd nadat de eerste klinische studies met trastuzumab negatief waren.
Toevoeging van trastuzumab aan gemcitabine-cisplatine of docetaxel verbeterde
de overleving niet bij patiënten met een longkanker die HER2-positief was bij
immunohistochemie. Het zou evenwel kunnen dat HER2 mutaties relevanter zijn bij
longcarcinogenese dan HER2 amplificatie of overexpressie. Bij niet-kleincellig
longkanker komen mutaties in HER2 voor bij ongeveer 2% van de patiënten.

Afatinib is reeds op de markt voor een ander gebruik in niet-kleincellig
longkanker. Afatinib, het studiegeneesmiddel, is een TKI die door het Europese
en Zwitserse geneesmiddelenagentschap goedgekeurd is voor de behandeling van
volwassen patiënten met niet-kleincellig longkanker met een mutatie in het gen
voor EGFR, hetzij als eerstelijnstherapie, hetzij als tweedelijnstherapie
indien voorafgaande chemotherapie onvoldoende resultaat heeft opgeleverd. Deze
studie heeft als doel om de rol van afatinib te bevestigen bij patiënten met
HER2 gemuteerd niet-kleincellig longkanker, die voorheen behandeld zijn met op
platinum gebaseerde chemotherapie.

Het primaire doel van de studie is om na te gaan of afatinib de ziekte kan
controleren bij voorbehandelde patiënten met gevorderd niet-kleincellig
longkanker met HER2 exon 20 mutaties.

Secundaire objectieve zijn:
* Evalueren van secundaire zaken van klinische werkzaamheid zoals
progressievrije overleving (tijd vanaf de datum van opname in de studie tot
gedocumenteerde progressie of overlijden, als de progressie niet gedocumenteerd
is), objectieve respons (beste totale respons over alle tijdspunten heen, van
opname in de studie tot beëindiging van de studiebehandeling) en totale
overleving (tijd vanaf de datum van opname in de studie tot overlijden,
ongeacht de doodsoorzaak)
* Nagaan van de veiligheid en verdraagbaarheid van de behandeling.

Dit is een multicentrische fase II studie met één behandelingsgroep in
patiënten met gevorderd niet-kleincellig longkanker met HER2 exon 20 mutaties.

Deelnemende centra zullen patiënten screenen op HER2 exon 20 mutaties in hun
lokaal laboratorium. Tumorweefsel zal ook opgestuurd worden naar een centraal
laboratorium aan de Medische Universiteit van Gdansk (Polen) voor latere
bevestiging van de mutaties. Als deze centrale analyse de aanwezigheid van HER2
mutatie niet bevestigt, en dus afwijkt van de lokale analyse, kan de
proefpersoon toch nog aan de studie deelnemen als de studiearts hiermee
instemt.

Als de proefpersoon voldoet aan de criteria voor deelname, zal hij/zij elke dag
afatinib 40 mg oraal moeten innemen. Week 0 is de week dat de studiebehandeling
gestart wordt. Volgende bezoeken aan het studiecentrum zullen plaatsvinden op
3, 6, 9 en 12 weken na de eerste dosis, en daarna om de 4 weken tot stop van
de behandeling. Aan het einde van de studiebehandeling en ongeacht de reden
voor het stoppen van de behandeling, moet een bezoek uitgevoerd worden binnen
30 dagen na de laatste dosis.

Indien de behandeling gestopt wordt vooraleer ziekteprogressie optreedt, zullen
opvolgingsbezoeken plaatsvinden om de 8 weken tot ziekteprogressie.
Opvolgingsbezoeken na ziekteprogressie zullen plaatsvinden om de 3 maanden tot
overlijden, of tot 6 maanden na opname in de studie van de laatste patiënt,
afhankelijk van wat eerst optreedt.

Alle patiënten in deze studie zullen op dezelfde manier behandeld worden. Als de proefpersoon voldoet aan de criteria voor deelname, zal hij/zij elke dag afatinib 40 mg oraal moeten innemen. De behandeling met het studiegeneesmiddel moet starten binnen de 7 dagen na opname in de studie. Afatinib moet op een vast tijdstip ingenomen worden, dit minstens 1 uur vóór en 3 uren na de inname van voedsel. De tabletten moeten in hun geheel met water worden doorgeslikt. Wanneer doorslikken van hele tabletten niet mogelijk is, kunnen deze opgelost worden in ongeveer 100 ml niet-koolzuurhoudend drinkwater. Andere vloeistoffen mogen niet worden gebruikt.

Bij de start van het onderzoek zullen lichamelijke, radiologische en
laboratoriumonderzoeken uitgevoerd worden. Bij vrouwen die zwanger kunnen
worden zal binnen de 7 dagen voor de start van de studiebehandeling een
zwangerschapstest (op serum of urine) worden uitgevoerd. Tijdens de eerste 12
weken van de studiebehandeling zullen de patiënten om de 3 weken op bezoek
komen bij de studiearts voor een lichamelijk onderzoek en routine
bloedonderzoek, daarna om de 4 weken. Een opname in het ziekenhuis is niet
gepland, maar zou eventueel noodzakelijk kunnen zijn. Patiënten moeten de
afatinib-tabletten (het studiegeneesmiddel) dagelijks op een vast tijdstip
innemen (minstens 1 uur vóór en 3 uren na de inname van voedsel) en de inname
in het patiëntendagboek noteren. Alle lege, volle en gedeeltelijk gebruikte
dozen met afatinib-tabletten moeten meegebracht worden bij het eerstvolgende
bezoek aan het studiecentrum.

Aan het einde van de studiebehandeling en ongeacht de reden voor het stoppen
van de behandeling, moet een bezoek uitgevoerd worden binnen 30 dagen na de
laatste dosis. Indien de behandeling gestopt wordt vooraleer ziekteprogressie
optreedt, zullen opvolgingsbezoeken plaatsvinden om de 8 weken tot
ziekteprogressie. Opvolgingsbezoeken na ziekteprogressie zullen plaatsvinden om
de 3 maanden tot overlijden, of tot 6 maanden na opname in de studie van de
laatste patiënt, afhankelijk van wat eerst optreedt.

Radiologische onderzoeken (CT-scan van de borstkas en bovenbuik) zullen
aanvankelijk uitgevoerd worden om de 6 weken (week 6 en 12) en nadien om de 8
weken tot tumorprogressie. Deze onderzoeken maken deel uit van de medische
routine. Als de studiearts dit wenselijk acht, kunnen de onderzoeken vaker
uitgevoerd worden. Voor de start van de studiebehandeling zal ook een CT-scan
of MRI van de hersenen uitgevoerd worden. In vergelijking met de reguliere
behandeling zal een extra radiologisch onderzoek (CT-scan van borstkas en
bovenbuik) worden uitgevoerd 6 weken na de eerste inname van afatinib en aan
het einde van de studiebehandeling, indien de vorige CT-scan meer dan 6 weken
geleden werd uitgevoerd.

Afatinib is reeds op de markt voor een ander gebruik in niet-kleincellig
longkanker. Afatinib is immers door het Europese en Zwitserse
geneesmiddelenagentschap goedgekeurd voor de behandeling van volwassen
patiënten met niet-kleincellig longkanker met een mutatie in het gen voor EGFR,
hetzij als eerstelijnstherapie, hetzij als tweedelijnstherapie indien
voorafgaande chemotherapie onvoldoende resultaat heeft opgeleverd. HER2
mutaties bieden een nieuwe behandelingsstrategie buiten de standaard
chemotherapie. Afatinib wordt relatief goed verdragen en heeft een beheersbaar
toxiciteitsprofiel. Binnen het beperkt aantal middelen die op dit moment
voorhanden zijn, lijkt afatinib de meest veelbelovende anti-HER2 behandeling te
zijn. Gebaseerd op de beschikbare gegevens is afatinib vergelijkbaar of beter
dan de klassieke tweedelijns chemotherapie (docetaxel), met een significant
beter toxiciteitsprofiel. Afatinib biedt mogelijks een significante activiteit
naar ziektebestrijding en lange termijn uitkomst toe. Daarom biedt deze
behandeling een goede baten/risico verhouding bij HER2 gemuteerde patiënten met
gevorderd niet-kleincellig longkanker.