Fase Ib/II open label multicenter onderzoek met de via de mond toegediende cMET-remmer INC280 alleen en in combinatie met erlotinib in vergelijking met platinum/pemetrexed bij volwassenen met lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met een EGFR mutatie en een cMET amplificatie en verworven resistentie tegen een eerdere EGFR tyrosine kinaseremmer (EGFR TKI) (CINC280B2201)

INC280 is in biochemisch en cellulair onderzoek een zeer potente en selectieve
remmer van cMET. Het middel is in staat om de cMET activatie te blokkeren.
Erlotinib is een geregistreerde EGFR tyrosine kinaseremmer (TKI).
De thans geregistreerde EGFR TKIs zijn werkzaam bij geactiveerde
niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met een EGFR mutatie, maar bijna alle
patiënten ontwikkelen resistentie en chemotherapie met platinum wordt beschouwd
als de standaardtherapie na het falen van een eerstelijns behandeling met een
EGFR TKI.
Een belangrijk mechanisme van verworven resistentie bij NSCLC is cMET
amplificatie, die verantwoordelijk is voor ongeveer 15-20% van de gevallen.
cMET amplificatie en de EGFRT790M mutatie sluiten elkaar uit.
Preklinische en klinische gegevens wijzen in de richting van een gunstige
benefit-risk ratio van de combinatie van INC280 en een EGFR TKI bij de
behandeling van lokaal gevorderde en gemetastaseerde EGFRT790M-negatieve NSCLC
met cMET amplificatie en een EGFR mutatie die gevoelig is voor een EGFR TKI
(L858R en/of ex19del) en verworven resistentie tegen een eerdere EGFR TKI. Met
deze studie willen wij de benefit-risk ratio van de combinatie van INC280 en
erlotinib in deze patiëntenpopulatie nader onderzoeken.
Deze studie heeft 2 delen:
* Een dosisescalatie deel (deel 1, fase Ib) om de maximaal verdraagbare
dosering (MTD) of aanbevolen fase II dosering (RP2D) van INC280 en (fixed-dose)
erlotinib vast te stellen.
* Een dosisexpansie deel (deel 2, fase 2) om de veiligheid en werkzaamheid van
deze dosering uit deel 1 te vergelijken met die van INC280 alleen en met die
van standaardchemotherapie van platinum plus pemetrexed.

Primair fase 1:
Bepalen van de MTD en/of RP2D van INC280 in combinatie met erlotinib

Primair fase 2:
Vergelijking van de antitumorwerking van INC280 alleen, INC280 plus erlotinib
en platinum plus pemetrexed, gemeten aan de progressievrije overleving (PFS),
beoordeeld door de onderzoeker.
Secundair:
Responsduur (DOR), totale responspercentage (ORR), percentage ziektecontrole
(DCR), totale overleving (OS), veiligheid en verdraagbaarheid, PK profielen.

Multicenter fase I/II open-label studie. Prescreening op cMET amplificatie
status en EGFRT790M mutatie status.

Fase I:
INC280 tabletten tot MTD of RP2D tweemaal daags plus erlotinib 150 mg eenmaal
daags elke dag.
Kuren van 3 weken.
Behandeling tot ziekteprogressie of onaanvaardbare bijwerkingen.
Follow-up voor overleving (en *indien relevant- tot ziekteprogressie).
Ca. 15 patiënten.

Fase II:
Randomisatie (1:1:1) naar behandeling met
* INC280 tabletten 400 mg tweemaal daags elke dag.
* INC280 tabletten MTD of RP2D tweemaal daags plus erlotinib 150 mg eenmaal
daags elke dag.
* Pemetrexed 500 mg/m2 plus (keuze aan onderzoeker) cisplatin 75 mg/m2 of
carboplatin AUC 5 of 6. Op dag 1 van maximaal 6 kuren.
Kuren van 3 weken.
Behandeling tot ziekteprogressie of onaanvaardbare bijwerkingen.
Follow-up voor overleving (en *indien relevant- tot ziekteprogressie).
Ca. 120 patiënten.

Fase I: Behandeling met INC280 plus erlotinib. Fase II: Behandeling met INC280 alleen, INC280 plus erlotinib of chemotherapie met platinum en pemetrexed.

Risico: Bijwerkingen van INC280, INC280 plus erlotinib of standaard
chemotherapie.
Belasting: Kuren van 3 weken. Kuur 1-2: 3 bezoeken, vanaf kuur 3: 1 bezoek per
kuur. Duur meestal 1-4 uur. Dag 1 en 15 van kuur 1 8 uur tijdens fase 1 met een
24 uur bezoek.
Tot 6 kuren met i.v. chemotherapie in een van de armen. Deze chemotherapie is
echter de huidige standaardbehandeling. Alleen na randomisatie in kuur 2.
Lichamelijk onderzoek: 1 keer per kuur.
Bloedonderzoek (5-25 ml/keer): 1 keer per kuur (kuur 1: 2 keer). PK op 3 dagen
(op 2 dagen 2 monsters in 2 uur, op 1 dag 1 monster). 7 monsters in fase 1 met
1 extra afname na 24 uur.
ECG: 5 keer in totaal. Voor fase 1 4 additioneel.
CT-/MRI-scan: elke 6 weken.
2 optionele tumorbiopten.
Optionele opslag en gebruik van het restmateriaal van bloed en weefsel voor
toekomstig onderzoek.