Glutamatergische medicatie in de behandeling van Obsessief Compulsieve Stoornis (OCS) en Autisme Spectrum Stoornis (ASS)

Compulsiviteit is een trait die ten grondslag ligt aan phenotypisch
verschillende psychiatrische stoornissen. Compulsiviteit is de steeds
herhalende drang om een zeker gedrag te vertonen, het ervaren van verlies van
controle over deze intense drang, en de neiging gedrag op een stereotype manier
uit te voeren. Compulsiviteit ontstaat in de (vroege) kindertijd (ASD, OCD) of
puberteit (verslaving en *gedragsverslavingen*). Autisme Spectrum Stoornissen
(ASD) worden gekarakteriseerd door een stoornis in wederkerige sociale
interactie en communicatie en door repetitieve en stereotype gedragingen,
interesses en activiteiten. Obsessief Compulsieve Stoornissen (OCD) worden
gekarakteriseerd door herhaaldelijke gedachten (obsessies) en herhaaldelijke
gedragingen (compulsies).
Deze studie richt zich op de compulsieve gedragingen bij de twee phenotypisch
van elkaar onderscheidende psychiatrische stoornissen en normale controles, en
op het verband tussen compulsiviteit en impulsiviteit.
Compulsiviteit en de gerelateerde impulsiviteit berusten op een verstoring in
de fronto-striatal circuits. Een verhoogde activiteit in de striatale
componenten of een verlaagde activiteit in de prefontale componenten kunnen
resulteren in een verhoogde mate van impulsief of compulsief gedrag,
afhankelijk van welke component is aangedaan.
Verder is bij kinderen met OCD een disbalans van het glutamaat systeem in het
fronto-striatale gebied gebleken. Glutamerge projecties naar en van frontale
subregionen naar het striatum spelen een sleutelrol in de regulatie van
verschillende compulsieve gedragingen: (1) slecht functionerend gedragspatroon
(verslaving); (2) repetitieve motorische bewegingen (stereotypisch gedrag bij
ASD); en (3) gevoelens van verlies van controle (OCD). Dit suggereert dat
verstoord functioneren van zowel frontale als striatale gebieden voortkomt uit
een gemeenschappelijk onderliggende pathofysiologie, zoals disregulatie van
glutamaterge mechanismen en glutamaterge genen.

Preklinische diermodellen van compulsiviteit bevestigen glutamaterge
interventies. Bijvoorbeeld, excessieve stimulatie van de orbito-frontale cortex
en de anterior cingulate kan resulteren in het genereren van excessieve,
foutieve glutamaterge signalen naar de basale ganglia, wat leidt tot compulsief
gedrag.

Het primaire doel is:
(1) het onderzoeken van de klinische effectiviteit van de glutamaterge
bestanddeel Memantine bij kinderen met:
- Obsessief Compulsieve Stoornis (OCD) GOAT-1
- Autisme Spectrum Stoornis (ASD) GOAT-2


De secundiare doelen zijn:
(1) het onderzoeken van de effecten van glutamaterge interventies op het niveau
van de structuur, functie en biochemie van de fronto-striatale circuits (MRI,
MRS). In subgroepen en volgens het protocol van de Compuls studie.
(2) het verzamelen van bloedsamples voor genetische analyses en biomarkers.
(3) het onderzoeken van overige klinische uitkomsten (zoals aanwezigheid van
kern symptomen, sociaal functioneren)

Deze 15 weken durende studie heeft een "add-on", gerandomiseerd, dubbel-blinde,
placebo gecontrolleerd design. Het zal bestaan uit een behandeling met een
glutamaterg bestanddeel (Memantine) met een up-titratie fase bij kinderen met
OCD en ASD.
De maten zulen zijn: MRI (sMRI, fMRI, DTI, rsMRI), mRS, cognitie en gedrag.
Deze metingen zullen gestandadiseerd worden gedaan in de vier verschillende
centra. We zullen de fronto-striatale circuits bestuderen met behulp van de MRI
metingen en het glutamaat systeem met de MRS meting. Daarnaast zullen we de
maten verzamelen van rigide en compulsieve patronen van gedrag. Serum zal
worden verzameld voor genetische analyses en biomarkers.

Tijdens periode II van de studie zal medicatie worden verstrekt en aangepast aan de gewichtsgroep van het kind. De dosering zal vervolgens mogelijk verhoogd danwel verlaagd worden tijdens de volgende visites, afhankelijk van het gewicht van het kind tijdens deze visites. De dosering zal stapsgewijs verlopen, tot aan de streef hoogte van de dosering in week 4. De dosering zal in de laatste 4 weken van periode II stabiel moeten zijn, tenzij een verlaging nodig is wegens veiligheid of tolerantie problemen.

Deze studie bevat invasieve metingen, te weten het verzamelen van
bloedmonsters, en een MRI sessie, beiden op verschillende meetmomenten. Om
antwoord te krijgen op onze vragen over het effect van glutamaterge
interventies op de ernst van de klinische symptomen van compulsiviteit en op de
onderliggende neurale en biomarker mechanismen van compulsiviteit, is het nodig
om neurale aspecten en biomarker aspecten van de fronto-striatale circuits te
meten op twee verschillende meetmomenten, namelijk voor en na de interventie.

Kinderen tussen de 6 (kinderen met ASD) of 8 (kinderen met OCD) en 17 jaar
worden geincludeerd omdat deze stoornissen zich manifesteren in de kindertijd
en vroege adolescentie. Bovendien ontwikkelen deze stoornissen zich over de
fase van kindertijd en adolescentie.
Als de deelnemer tekenen van stress of verzet laat zien wordt de sessie direct
beeindigd. Men zal zich bewust moeten zijn van mogelijke adverse events en
speciale risico's in relatie tot de medicatie. Echter, dit bestanddeel is reeds
eerder gebruikt en onderzocht, zowel bij een volwassen patienten populatie als
bij een kinder patienten populatie, deels in andere somatische of
psychiatrische stoornissen. Memantine is in verschillende landen geregistreerd
voor Alzheimer.