Een fase 3b, multicenter, gerandomiseerde-terugtrekking, placebogecontroleerd, dubbelblind, onderzoek met parallelle groepen om de werkzaamheid en veiligheid van Tolvaptan (45 tot 120 mg/dag, gedeelde doses) te vergelijken bij deelnemers met chronische nierziekte tussen laat stadium 2 en vroeg stadium 4 als gevolg van autosomaal dominante polycysteuze nierziekte

Tolvaptan (OPC-41061) is een selectieve arginine vasopressine (AVP) type 2 (V2)
receptor antagonist dat op dit moment goedgekeurd is in de Verenigde Staten,
Europa, Australie, Canada, China, Hong Kong, Indonesie, Japan, Filipijnen,
Republiek Korea, Taiwan, Thailand en Turkije voor verschillende vormen van
hyponatremia, en in Japan ook voor volume overbelasting in hartfalen of
levercirrose. Tolvaptan wordt ook onderzocht op gebruik in volwassenen om
autosomale dominante polycystische nierziekten (ADPKD) te behandelen, een
erfelijke aandoening die leidt tot progressieve afbraak van de normale
nierstructuur leidend to laat-stadium nierziekte (ESRD). Hoewel ADPKD een
zeldzame genetische ziekte is, wordt het gerekend tot de zesde hoofdoorzaak
voor ESRD in de VS (2,3% van de nieuwe ESRD gevallen).

Er is op dit moment geen behandeling die de groei van cysten vertraagd of de
verslechtering in nierfunctie bij ADPKD. Huidige behandeling focust op
verbetering van de pijnsymptomen, beheersen van de bloeddruk en behandeling van
infecties met antibiotica. Geen van deze behandelingen richt zich op de
onderliggende oorzaak van de ziekte. Vaak is een niertransplantatie de enige
definitieve interventie voor renale complicaties in ADPKD wat meestal gebeurd
na jaren van hemodialyse.

Het ontwikkelingsprogramma voor tolvaptan voor ADPKD werd in de VS als
Fast-track aangewezen op 20 januari 2006 en weesgeneesmiddel op 6 april 2012.
Tolvaptan is aangewezen als weesgeneesmiddel voor de preventie van de
progressie van ADPKD in Japan op 11 augustus 2006. Het Europees
Geneesmiddelenbureau (EMA) verleende aanwijzing als weesgeneesmiddel voor het
gebruik van tolvaptan voor de behandeling van ADPKD op 5 augustus 2013. Als het
wordt goedgekeurd, zal tolvaptan de eerste beschikbare therapie zijn om
progressie van nierziekte bij volwassenen met ADPKD te vertragen.

Tolvaptan is klinisch effectief in het uitstellen van achteruitgang van de
nierfunctie, zoals bepaald door veranderingen in serumcreatinine concentraties
gedurende 3 jaar, in een internationale, multicenter, klinisch onderzoek bij
patiënten met chronische nierziekte (CKD) fase 1 tot 3 als gevolg van ADPKD.
Dit onderzoek toonde ook een acute en blijvende vermindering van de mate van
groei van niercysten aan. Het huidige onderzoek dient om voorgaande resultaten
te bevestigen en ons begrip van de veiligheid en werkzaamheid van tolvaptan in
latere stadia van de ziekte uit te breiden met in het bijzonder CKD fasen 3b en
4.

Het vergelijken van de werkzaamheid van behandeling met tolvaptan wat betreft
het verminderen van de verandering in de geschatte glomerulaire
filtratiesnelheid (eGFR) van beginwaarde voor behandeling tot opvolging na
behandeling, in vergelijking met placebo, in deelnemers met laat-stadium
chronische nierziekte (CKD, chronic kidney disease) te wijten aan ADPKD, die
tolvaptan verdragen tijdens een initiële aanloopperiode

Multicenter, gerandomiseerde-terugtrekking, placebogecontroleerd, dubbelblind,
parallel-groepen onderzoek:

Screeningsperiode (1-2 weken): De screeningsperiode kan verlengd worden tot een
aanvullende 8 weken voor deelnemers die aanpassing van medische zorg nodig
hebben specifiek voor dit onderzoek. Dit kan bijvoorbeeld inhouden het
stabiliseren van anti-hypertensieve regimenen voor deelnemers die staken met
duiretica of "wash-out" van andere onderzoeksmiddelen. Preliminaire
geschiktheid voor het onderzoek zal
aanvankelijk bepaald worden met gebruikmaking van historische laboratorium of
beeldvormende data van de deelnemer. Geschiktheid zal worden bevestigd door
berekening van de gemiddelde eGFR van de twee pre-behandeling, centrale-lab
serum creatinine bepalingen van de deelnemer (tenminste 24 uur uit elkaar
verzameld). De laatste screening visite op Dag -43 zal niet worden gepland
totdat de laboratoriumresultaten van de tweede screeningvisite (V2) zijn
ontvangen en beoordeeld. De eGFR waarden worden gebaseerd op de Chronische
Nierziekten-Epidemiologie (Chronic Kidney Disease-Epidemiology (CKD-EPI))
formule (eGFRCKD-EPI, hierna eGFR genoemd). Voor bevestiging van de ADPKD
diagnose (m.b.v. de aangepaste Pei-Ravine criteria) kan bevestigende
beeldvorming nodig zijn.

Placebo aanloopperiode (1 week): Deelnemers krijgen een placebo (als een
enkelvoudig-geblindeerde "nep" 15/15 mg dosering) in een dagelijkse
gedeelde doses van een enkel 0 mg tablet na ontwaken en nog een 0 mg tablet
ongeveer 8-9 uur later (afgekort als 0/0 mg), in een vorm die identiek is aan
de tolvaptan-tabletten. Er wordt eenmaal bloed afgenomen op de laatste dag van
de aanloopperiode (Dag -36) voor metingen van doeltreffendheid en veiligheid.
Deelnemers die niet in staat zijn het placebo dosisregime te verdragen worden
beschouwd als "uitvallers tijdens aanloopfase", zullen een einde behandeling
(EoTx) visite afronden en na 7 dagen telefonisch worden opgevolgd om enig
voortdurende bijwerkingen te bepalen.

Tolvaptan titratieperiode (2 weken): Deelnemers krijgen een opgesplitste dosis
van 30/15 mg tolvaptan (enkelvoudig-geblindeerd) met een opwaartse titratie om
de 3-4 dagen naar 45/15 mg, 60/30 mg, tot een maximale dosis van 90/30 mg per
dag gedurende 2 weken. Deelnemers die niet in staat zijn om ten minste
dagelijks 60/30 mg tolvaptan te verdragen worden beschouwd als "uitvallers
tijdens aanloopfase", zullen een einde behandeling (EoTx) visite afronden en na
7 dagen telefonisch worden opgevolgd om enig voortdurende bijwerkingen te
bepalen. Er wordt op de laatste dag van deze periode bloed bij de deelnemers
afgenomen voor meting van werkzaamheid en veiligheid.

Tolvaptan aanloopperiode (3 weken): Proefpersonen die een behandeling met een
dagelijks dosisregime tolvaptan 60/30 mg of 90/30 mg verdragen, doen mee aan de
tolvaptan-aanloopperiode (enkelvoudig-geblindeerd) op de getolereerde dosis
gedurende 3 aanvullende weken. Met uitzondering van het behandelen van
bijwerkingen (adverse events, AE's) zijn er geen dosisaanpassingen toegestaan.
Deelnemers die niet in staat zijn om ten minste 3 weken lang dagelijks 60/30 mg
of meer tolvaptan te verdragen worden beschouwd als "uitvallers tijdens
aanloopfase", zullen een einde behandeling (EoTx) visite afronden en na 7 dagen
telefonisch worden opgevolgd om enig voortdurende bijwerkingen te bepalen.
Gedurende de laatste 2 weken van deze periode wordt er 2 keer op afzonderlijke
dagen bloed afgenomen (tenminste 24 uur uit elkaar), waaronder op de laatste
dag van de aanloopperiode, voor bepaling van doeltreffendheid en veiligheid.

Dubbelblinde, gerandomiseerde behandelingsperiode (12 maanden): Alleen
deelnemers die het einde van de aanloopperiode met tolvaptan halen en dagelijks
tolvaptan 60/30 mg of 90/30 mg kunnen verdragen *voor de rest van hun leven*
zijn geschikt om mee te doen aan deze periode. De randomisatie is 1:1 tussen
tolvaptan en placebo. Deelnemers worden gestratificeerd op hun
beginwaarde-eGFRCKD-EPI, met een drempelwaarde van <= 45 of > 45 ml/min/1,73m2,
en op leeftijd (<= 55 of > 55 jaar oud). Deelnemers worden ook gestratificeerd
op totaal niervolume (TNV; <= 2000 ml of > 2000 ml), indien bekend. Na
randomisatie wordt de maximaal getolereerde dosis tolvaptan, zoals bepaald
tijdens de aanloopperiode, of het equivalent ervan in overeenkomstige
placebotabletten, verstrekt naargelang het resultaat van de randomisatie van de
deelnemer. Als verdere verdraagzaamheid een probleem wordt, kunnen
proefpersonen omlaag titreren tot 45/15 (of 30/15 mg, met goedkeuring door de
medische monitor) of indien nodig de behandeling tijdelijk onderbreken.
Terugkeren naar een hogere dosis is ook toegestaan.

Opvolgperiode (3 weken): Voor gerandomiseerde deelnemers, na Maand 12 (of de
EoTx visite, indien een deelnemer vroegtijdig staakt met het onderzoeksmiddel)
zal iedere deelnemer deelnemen aan een 3 weken durende opvolgperiode. Tijdens
de eerste week van deze periode zullen geen bepalingen worden gedaan; echter 3
visites worden gepland voor de laatste 2 weken van opvolging voor meting van
werkzaamheid en veiligheid na behandeling.

Tolvaptan-tabletten (15 of 30 mg) of overeenkomstige placebo worden door de deelnemers zelf oraal ingenomen als opgesplitste dosis, eenmaal bij het wakker worden en eenmaal ongeveer 8-9 uur later. Doses worden uitgedrukt in vroege dosis/late dosis (bijv. 60/30). Placebo zal worden toegediend bij alle deelnemers gedurende de placebo aanloopperiode als een enkelvoudig-geblindeerde "nep" 15/15 mg dosis. Tolvaptan behandelingen omvatten 30/15, 45/15, 60/30 en 90/30 mg en worden tijdens de titratieperiode van tolvaptan tot verdraagbaarheid getitreerd, en gaan daarna met de maximaal getolereerde dosis door tijdens de tolvaptan-aanloopperiode en gedurende de dubbelblinde, gerandomiseerde behandelingsperiode bij die deelnemers die naar tolvaptan werden gerandomiseerd (placebodeelnemers krijgen overeenstemmende placebotabletten).

Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat nadat het medicijn afbreekt,
bijproducten kunnen ophopen in het lichaam. Hoewel deze producten niet actief
lijken en lange termijn onderzoeken bij dieren en bij mensen zijn uitgevoerd,
weten we niet of er bij de mens andere lange termijn effecten zijn.

Frequent voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij ten minste 3% van alle
deelnemers die tolvaptan kregen, ongeacht hun gezondheid voor deelname) die
zijn gemeld tijdens onderzoeken met tolvaptan en placebo omvatten verhoogde
dorst, toegenomen ernst van hartfalen bij personen die al hartfalen hebben,
droge mond, misselijkheid, vaak plassen (frequentie en volume tbij dag en
nacht), duizeligheid, constipatie, lage bloeddruk, hoge bloeddruk, diarree,
vermoeidheid, moeite met slapen, toename of afname van het kaliumgehalte in het
bloed, lage bloedcellen, nier- of blaasontsteking, verhoogd creatinine in het
bloed (een afvalproduct naar de nieren gebracht voor filteren), braken,
hoesten, verminderde eetlust, infectie in de longen, zwelling in de armen of
benen, hoofdpijn, pijn in de borst, nieren, buik, rug, armen of benen, koorts,
verhoogde niveaus van urinezuur in het bloed en kortademigheid.

Minder frequente maar ernstige medische problemen zijn waargenomen bij sommige
onderzoeksdeelnemers. Deze omvatten hartfalen, beroerte, glaucoom, huidkanker
of zelfs dood. Omdat zulke ernstige medische problemen zeldzaam zijn, en gezien
de ernst van de medische toestand van de deelnemer voor het onderzoek, is niet
bekend of dergelijke problemen zouden hebben plaatsgevonden als de patiënt had
deelgenomen aan de studie of niet.

Tijdens een verkennend klinisch onderzoek met tolvaptan voor de behandeling van
ADPKD, werd een verhoogd risico op leverbeschadiging gevonden. Afwijkende
leverfuncties en leverschade kwamen vaker voor bij patiënten die tolvaptan
ontvingen dan degenen met een placebo. Deze bevindingen wijzen erop dat
tolvaptan permanente leverschade kan veroorzaken. Geen ADPKD patiënt in een
klinisch onderzoek heeft tekenen van blijvende schade aan de lever gehad, maar
het kan voorkomen en kan een levertransplantatie nodig hebben of de dood
veroorzaken. In andere klinische onderzoeken met tolvaptan (met inbegrip van de
onderzoeken in hyponatriëmie, hartfalen, cirrose en patiënten met hepatisch
oedeem) zijn tekenen van onderzoeksmiddel-geïnduceerde leverschade niet
waargenomen.