Klinische en neurobiologische kenmerken van "muscarine receptor-deficiëntie schizofrenie" (MRDS)

Schizofrenie is een ernstige, chronische psychiatrische stoornis die zich
meestal voor het eerst openbaart in de vroege volwassenheid. De huidige
behandeling met antipsychotica heeft geen therapeutisch effect op cognitieve
stoornissen, een van de meest invaliderende aspecten van schizofrenie.
Cognitieve stoornissen zijn sterk geassocieerd met het dagelijks functioneren
en daarom essentieel voor succesvolle behandeling. Uit onderzoek is gebleken
dat de neurotransmissie van acetylcholine en het functioneren van de muscarine
(M1) receptor, specifiek in de frontale cortex en de hippocampus, geassocieerd
is met cognitief functioneren. Uit recent post-mortem onderzoek is gebleken dat
een subgroep schizofrenie patiënten tot 75% minder M1 receptoren in de frontale
cortex en hippocampus heeft - deze groep wordt ook wel "muscarine receptor
deficiëntie schizofrenie" (MRDS) genoemd. Binnen deze groep is het onduidelijk
of zij pre-morbide cognitieve stoornissen vertonen die geassocieerd worden met
psychose. Dit onderzoek tracht MRDS in- vivo te identificeren en de bij
behorende cognitieve en klinische kenmerken in kaart te brengen om zo meer
inzicht te krijgen in de onderliggende neurobiologische mechanismen van
cognitieve stoornissen in deze groep patiënten.

Aangezien cognitieve stoornissen het meest invaliderende aspect van
schizofrenie zijn en hiervoor geen effectieve behandeling beschikbaar is, is
het noodzakelijk dat er gezocht wordt naar nieuwe potentiële therapeutische
targets. Recentelijk wordt er steeds meer aandacht besteed aan de rol van de M1
receptor als potentieel target voor verbetering van cognitie. Studies die deze
hypothese in-vivo testen ontbreken echter. Daarom zal in deze studie gekeken
worden naar de rol van acetylcholine en muscarine receptoren (M1) in cognitieve
stoornissen bij patiënten met een eerste psychose. Binnen de groep psychotische
patiënten gekeken worden of er een subgroep met een significant lager M1
bindingspotentiaal in de prefrontale cortex en hippocampus gedifferentieerd kan
worden (MRDS groep). M1 bindingspotentiaal zal gerelateerd worden aan cognitief
functioneren. Daarnaast zal de modulerende rol van acetylcholine in M1
receptoren en differentiatie in functionele hersenactivatie tijdens uitvoering
van een verbale leer en geheugen taak en sociale cognitie taak vergeleken
worden tussen psychotische patiënten en gezonde controles als ook tussen MRDS
en niet-MRDS patiënten.

Het betreft een single-blind, cross-sectioneel placebo gecontroleerd onderzoek.
Alle patiënten zullen een SPECT scan ondergaan met 123I-IDEX om binding van M1
receptoren in kaart te brengen. Er zal tweemaal een MRI scansessie
plaatsvinden; eenmaal na toediening van een anticholinerge challenge
(biperideen) en eenmaal na toediening van een placebo. Tijdens beide MRI
sessies zullen de deelnemers een geheugen en sociale cognitie taak uitvoeren.
Gezonde controles zullen enkel de twee MRI sessies ondergaan en dus geen SPECT
scan.

MRI is een non-invasieve methode. Op twee onderzoeksdagen zullen 3.0 Tesla MRI opnamen worden gemaakt, eenmaal na eenmalige toediening van twee tabletten biperideen (totaal 4mg) een eenmaal na toediening van een placebo. Voor de SPECT scan zal bij de patiënten 185 MBq 123I-IDEX door middel van een bolusinjectie worden toegediend.

Er worden geen (ernstige) bijwerkingen verwacht. MRI is een non-invasieve
techniek. Uit onderzoek blijkt dat mogelijke bijwerkingen van 4 mg. biperideen
(o.a. droge mond, obstipatie en concentratieproblemen) mild en tijdelijk en
voorbijgaand van aard zijn; bijwerkingen zijn de volgende dag verdwenen. De
stralingsbelasting van de SPECT scan valt in klasse IIb (tussenliggend) en
wordt vaak gebruikt op de afdeling Nucleaire Geneeskunde van het AMC. 123I-IDEX
is een geregistreerd radioactief ligand en wordt volgens GMP-criteria
geproduceerd.
Belasting voor de deelnemende patiënten wordt beschouwd als middelmatig
aangezien deelnemers tweemaal naar het AMC moeten komen en twee verschillende
imaging technieken moeten ondergaan, waarbij eenmaal een cholinergische
challenge wordt gebruikt en eenmaal een bolusinjectie (123I-IDEX). De belasting
voor gezonde controles wordt als laag beschouwd aangezien zij 1 (non-invasieve)
imaging techniek ondergaan. Het onderzoek zal te allen tijden uitgevoerd worden
onder supervisie van een arts. De risico's van deelname zijn minimaal; alle
farmacologische hulpmiddelen en technieken zijn geregistreerd en worden
routinematig gebruikt in het AMC.