Behandeling van grotere tumoren of 2 of meer long tumoren tegelijkertijd met behulp van stereotactische radiotherapie in een gemiddelde longdosis escalatie studie.

De toepassing van stereotactische radiotherapie (SBRT) voor kleine perifere
tumoren alsmede longmetastasen neemt toe ten gevolge van het lage aantal
complicaties en de hoge lokale controle. Er is echter weinig bekend over de
dosis effect relatie met betrekking tot de toxiciteit bij grotere tumoren. In
het algemeen wordt SBRT toegepast bij een kleine selectieve groep patienten met
perifere tumoren tot een diameter van 5 cm. Tot op heden is er in het NKI-AVL
en wereldwijd geen overmatige toxiciteit geconstateerd bij behandeling middels
SBRT. Derhalve is de hypothese dat patienten met grotere tumoren ook met SBRT
behandeld kunnen worden en daardoor kunnen profiteren van een betere lokale
controle. Echter, het behandelen van grotere tumoren zal leiden tot een hogere
gemiddelde longdosis (MLD), hetgeen geassocieerd is met een hogere kans op
radiatiepneumonitis. Het effect van het bestralen van twee of meer long
metastasen tegelijkertijd op MLD gerelateerde toxiciteit is onbekend. Het doel
van deze studie is het vaststellen van de maximale MLD die veilig gegeven kan
worden met SBRT bij patienten met perifere long tumoren met een diameter > 5
cm, of twee of meerlong tumoren tegelijkertijd met een diameter <= 5 cm. Met de
uitkomsten van dit onderzoek komen mogelijk meer patiënten in aanmerking voor
behandeling met SBRT.

Hypothese: het is mogelijk patienten met perifere niet kleincellige
longcarcinomen (NSCLC) met een diameter > 5 cm of patiënten met twee
longtumoren tegelijkertijd, te behandelen met SBRT, terwijl de de kans op dosis
beperkende toxiciteit onder de 20% blijft.

Primaire doel:
het vaststellen van de maximale gemiddelde longdosis (MLD) die veilig gegeven
kan worden bij de stereotactische bestralingsbehandeling van grote perifere
tumoren of 2 long metastasen tegelijkertijd.

Secundaire doelen:
- evaluatie van lokale controle
- evaluatie van regionale controle
- bepaling overleving
- bepaling van kwaliteit van leven

Phase I-II studie met gebruik van de time-to-event continual reassessment
method (TITE-CRM), waarbij continue patienten geincludeerd kunnen worden en de
kans op dosis beperkende toxiciteit iteratief berekend wordt. Dosis beperkende
toxiciteit wordt gedefinieerd volgens de CTCAE v4; radiatie pneumonitis >= grade
3 en long bloeding >= grade 4. De niet-longtoxiciteit wordt via het klassieke
3+3 design berekend met een maximale incidentie van 16,7% (1/6) en minimaal 2
patienten en niet long-toxiciteit hebben opgelopen om te voorkomen dat de
studie vroegtijdig moet sluiten door te weining inclusie van patienten. Er
zullen zes risicogroepen gedefinieerd worden, waarbij de gemiddelde longdosis
in elke stap met 3 Gy zal toenemen. Met een gemiddelde longdosis van 13 Gy, is
het verwachte risico op graad 2 radiatiepneumonitis 7%. Dit wordt als veilig
beschouwd en derhalve zal de risicogroep met een gemiddelde longdosis van 12-15
Gy geevalueerd worden en zullen hierin 2 patienten geincludeerd worden. In de
risicogroepen met een gemiddelde longdosis <9 Gy en 9-12 Gy kunnen patienten
geincludeerd worden. Indien 90 dagen na de behandeling van beide patienten het
risico op dosisbeperkende toxiciteit minder dan 20% is, zal de volgende
risicogroep geopend worden om patienten te evalueren, terwijl de andere
(lagere) risicogroepen continue gecontroleerd zullen worden op dosis beperkende
toxiciteit. In het geval van dosis beperkende toxiciteit zal de maximale
gemiddelde longdosis opnieuw berekend worden. Deze procedure zal herhaald
worden totdat de maximale toelaatbare gemiddelde longdosis bepaald is.

Voorafgaand, tijdens en tot 2 jaar na de radiotherapeutische behandeling zal er
intensieve follow up plaatsvinden met o.a. lichamelijk onderzoek, bijhouden van
CTCAE-score, bepaling van kwaliteit van leven, beeldvorming met CT-thorax,
CT-PET en SPECT-CT scan.

Het behandelingsplan zal gegenereerd worden met een voorgeschreven dosis van 3 x 18 Gy. De gemiddelde longdosis zal berekend worden in "normalized total dose" (NTD) met behulp van het Lineaire Quadratische(LQ)-model. Indien de berekende gemidddelde longdosis in een risicogroep valt die open is voor inclusie en de voorspelde toxiciteit is minder dan 20%, dan zal de patient de voorgeschreven dosis krijgen. Anders zal de gemiddelde longdosis stapsgewijs verlaagd worden door de fractie dosis te de-escaleren naar een minimum van 3 x 14 Gy, hetgeen een conservatieve inschatting is van dezelfde biologische equivalente dosis als 24 x 2.75 Gy berekend met het Lineaire Quadratische Lineaire (LQL)-model. Indien een fractionering van 3 x 14 Gy niet mogelijk is, dan zal de patient geëxcludeerd worden van de studie en de standaard behandeling krijgen.

Naar verwachting zullen de patienten die geincludeerd worden in deze studie
profiteren van een toename in lokale controle in vergelijking met conventionele
fractionering. Er is echter een onbekend risico op overmatige long toxiciteit.
Patienten die geincludeerd worden in deze studie hebben het voordeel van een
korte curatieve bestraling in 3 fracties met een totale behandelduur van 7-10
dagen in vergelijking met conventionele radiotherapie (24 fracties in 32 dagen).
Voor en na de bestraling zullen 3 extra SPECT-CT scans worden gemaakt; 1-2
weken voor aanvang van de SBRT behandeling en 4 en 18 maanden na de SBRT
behandeling. De totale additionele stralingsdosis ligt onder de 1% van de
totale behandeldosis en is daarmee verwaarloosbaar.