Fase I studie: het bepalen van de biologische activiteit van twee HPV16 E6 specifieke peptiden gekoppeld aan Amplivant®, een Toll-like receptorligand in patiënten curatief behandeld voor HPV16-positief hoofdhalskanker

Human papillomavirus (HPV) is betrokken bij het ontstaan van verscheidene
soorten kanker, waaronder hoofdhalskanker. Het aantal HPV geassocieerde
hoofdhalskanker neemt sterk toe, en komt voor een groot deel van deze ziekte
bij jonge volwassenen en vrouwen voor. HPV16 is het meest gedetecteerde
tumor-geassocieerde type HPV. HPV16 codeert twee tumorspecifieke onco-eiwitten:
E6 en E7. Bij de meeste mensen wordt het virus vernietigd na infectie, maar in
sommige individuen resulteert infectie in een ongecontroleerde persisterende
HPV16 infectie die door expressie van de virale onco-eiwitten E6 en E7 kan
leiden tot kanker. De virus - specifieke T-lymfocyten (CTL) kunnen de
immunogene E6 peptiden herkennen en spelen een belangrijke rol in het uitroeien
en / of controleren van het virus. Onderzoeken bij patiënten met HPV
geassocieerde tumoren (bijvoorbeeld hoofdhalskanker) toonden dat de spontane
HPV-specifieke T-cel respons zwak is en niet in staat uitgroei van tumoren te
controleren. Bestaande specifieke T-cel responsen tegen E6 en E7 bij patiënten
met HPV -gerelateerde tumoren zoals hoofdhals tumoren zijn geassocieerd met een
betere prognose na behandeling. HPV16 getransformeerde tumorcellen brengen de
twee HPV16 gecodeerde E6 en E7 oncoproteïnen continu tot expressie, daarom
worden deze virale antigenen beschouwd als uitstekende doelwitten voor
immunotherapeutische vaccinatiestrategieën gericht op het versterken van de
tumor-specifieke T-cel respons. Eerdere vaccinatiestudies toonden dat het
gebruik van de eerste generatie synthetische HPV16 lange peptiden vaccin
(HPV16-SLP) veilig was en zeer immunogeen bij patiënten met HPV-geïnduceerde
ano-genitale laesies. Vaccinatie van patiënten met cervixkanker (CxCa)
resulteerde ook in de inductie van HPV16-specifieke T-cel immuniteit maar de
sterkte van de geïnduceerde T-cel responsen resulteerde niet tot afname van de
tumorgrootte. In het bijzonder werd geconcludeerd dat de Th1 polarisatie van de
T-cel respons niet optimaal was en een veel sterkere CTL respons nodig was voor
klinische effectiviteit. Deze resultaten leidden tot de ontwikkeling van nieuwe
HPV16 vaccinatiestrategieën die de geïnduceerde respons polariseren en
resulteren in sterke CTL cytotoxiciteit. Een van deze ontwikkelingen bestaat
uit het conjugeren van twee HPV16 E6 SLP met Amplivant®, een synthetische
Toll-like receptor (TLR) 2-ligand. Deze twee peptiden dekken de meest
immuundominante regio's van de overlappende HPV16-SLP set. Peptide geconjugeerd
Amplivant® is gekozen vanwege zijn vermogen, antigen presentatie door
dendritische cellen (DCs) te verbeteren, T-cel priming te verbeteren en
superieure inductie van effectieve anti-tumor CTL- responsen te induceren bij
muizentumormodellen, vergeleken met een mengsel van vrij TLR2-ligand en
peptide. In preklinische studies toonde Amplivant®-geconjugeerde SLP, 100 tot
10 keer, hogere biologische activiteit in vergelijking met niet-geconjugeerd
SLP. Daarnaast kon de kwantiteit en kwaliteit van menselijke T-cel responsen,
en vooral de HPV16-specifieke CD8 + T-celrespons, bij kankerpatiënten
aanzienlijk worden verbeterd door ex vivo stimulatie met Amplivant®-
geconjugeerd SLP. Hier stellen we een fase I studie voor om de biologische
activiteit te bepalen na vaccinatie met dit veelbelovende nieuwe therapeutische
vaccin -concept genaamd: Hespecta (HPV E6 Peptide geconjugeerd aan Amplivant®).

Primaire doelstelling: bepalen van de biologische activiteit van Hespecta die
in staat is om HPV16 E6-specifieke T-cel-gemedieerde immuniteit te induceren,
met een voorgestelde oplopende dosis van 1. 5, 20 of 50 ug / peptide-conjugaat
bij patiënten behandeld aan HPV16 + hoofdhalskanker.
Secundaire doelstellingen: bestuderen van de veiligheid van Hespecta door het
verzamelen van alle ongewenste voorvallen volgens Common Terminology Criteria
voor Adverse Events v4.0 (CTCAE)

Translationeel dosis-escalatie fase 1 trial, uitgevoerd in één ziekenhuis

De laagste dosis van deze studie is gebaseerd op preklinische muizen experimenten waarbij blijkt dat een dosis van 1 ug per Amplivant ® geconjugeerd peptide geen ernstige toxiciteit gaf en een suboptimale immuunrespons. De immuunrespons verbeterde als muizen een hogere dosis vaccin geïnjecteerd kregen. Amplivant ® geconjugeerde peptiden kunnen beter T-cel responsen induceren vergeleken met ongeconjugeerde peptiden daarom zal de laagste bekende dosis die een goede immuunresponse induceert (50 µg per peptide) van ongeconjugeerde peptiden, gebruikt worden als hoogste dosis in deze studie. Tussen de hoogste en laagste dosis, zullen nog twee andere dosis getest worden (1, 5, 20, 50 microgram per peptide). Hoe hoger de dosis des te kleiner de tussenstap zullen worden uit veiligheidsoverweging voor de patiënt. Patiënten zullen driemaal gevaccineerd met tussenpozen van drie weken met een vaste dosis Hespecta (dwz geen stijgende dosis in de patiënt). Vaccinatie zal beginnen met de intradermale (i.d.) injectie van de laagste dosis. De beslissing om de dosis op te hogen zal worden gemaakt door de Independent Data Monitoring Committee (IDMC), en zal worden gebaseerd op de beoordeling van de veiligheidsgegevens als 4 van de 6 patiënten het eerste follow-up bezoek na de derde vaccinatie hebben afgerond. Als bij twee of meer patiënten, graad 3 of 4 vaccin gerelateerde toxiciteit optreedt, zal de studie worden gestaakt.

Patiënten zullen tijdens de studie, 7 keer (screening bezoek, drie vaccinatie
bezoeken, drie follow-up bezoeken) komen. de laatste twee follow up bezoeken
zullen gecombineerd worden met reguliere afspraken. Tijdens de bezoeken worden
patiënten drie keer gevaccineerd en zal bloed worden afgenomen. Potentiele
risico*s van deze studie zij vooral gerelateerd aan de Hespecta injecties.
Toxiciteitsstudies in konijnen van Hespecta (zie IMPD brochure) hebben geen
ernstige bijwerkingen laten zien. De belangrijkste bijwerkingen van eerdere
studies met HPV16-SLP, geven aan dat te verwachten bijwerkingen van Hespecta
bestaan uit: koorts, koude rillingen, misselijkheid, malaise, vermoeidheid en
lokale reacties op de injectieplaats zoals pijn, roodheid, zwelling en jeuk. In
het algemeen waren de ongewenste voorvallen niet meer dan graad 2 volgens de
CTCAE criteria. Bijna alle patiënten, gevaccineerd met HPV16-SLP geformuleerd
in Montanide ISA51 hadden lokale reacties op de injectieplaats (graad 2). Na
vaccinatie was er ulceratie / abcesvorming op 1 tot 5 % van de
vaccinatieplaatsen. Dit werd waarschijnlijk veroorzaakt door het gebruik van
adjuvans Montanide. Het huidige vaccin Hespecta wordt toegediend zonder
Montanide, en daarom wordt verwacht dat deze lokale reactie minder ernstig zal
zijn. Allergische reacties kwamen voor bij enkele patiënten na HPV16-SLP
vaccinaties, behandeld met antihistaminica. Injecties van het vaccin zullen
daarom worden toegediend in een kliniek waar onmiddellijke behandeling van
ernstige allergische reacties mogelijk is. Na vaccinatie zullen patiënten
nauwlettend gevolgd worden gedurende een uur na injectie. Naast de standaard
zorg die patiënten krijgen, zullen patiënten die deelnemen aan de studie drie
vaccinaties met Hespecta ontvangen voor de inductie van een sterke en brede
CTL- respons tegen HPV16 E6. Studiepatiënten worden niet betaald voor hun
deelname echter studiegerelateerde reiskosten zullen worden vergoed.