Een gerandomiseerd klinisch fase III-onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van de combinatietherapie van MK-5172/MK-8742 bij proefpersonen met chronische infectie met HCV GT1, GT4, en GT6 bij wie eerdere behandeling met gepegyleerd interferon en ribavirine (P/R) niet aansloeg

Elk jaar worden er wereldwijd 3-4 miljoen mensen met HCV geïnfecteerd, en bij
ongeveer 80% van hen heeft de infectie een chronisch beloop. Er zijn naar
schatting 130-170 miljoen mensen, ofwel 2-3% van de wereldbevolking, chronisch
geïnfecteerd met HCV. Bij chronisch geïnfecteerde personen ontwikkelen zich in
de loop van enkele tot tientallen jaren langdurige complicaties, zoals
levercirrose, eindstadium leverziekte en hepatocellulair carcinoom (HCC) [4].
Jaarlijks overlijden er meer dan 350.000 mensen aan HCV-gerelateerde
leverziekten.

Er zijn zes hoofdgenotypen (GT) van HCV, die elk weer kunnen worden
onderverdeeld in meerdere subtypen. Deze HCV-genotypen zijn niet uniform over
de wereld verdeeld, als gevolg van verschillen in epidemiologie, wijzen van
overdracht en etnische variabiliteit. HCV-GT1, -GT2 en -GT3 kennen een vrij
brede geografische verspreiding, terwijl HCV-GT4, -GT5 en -GT6 meestal in
specifieke geografische gebieden voorkomen.

Het doel van therapie voor chronische HCV-infectie is eliminatie van het virus,
doorgaans gemeten als een aanhoudende virologische respons (sustained
virological response - SVR). Tot voor kort gold een SVR 24 weken na de
behandeling (SVR24) als de gouden standaard voor een succesvolle behandeling;
dit eindpunt is voorspellend voor langdurige eliminatie van het virus en
correleert met een vermindering van symptomen en een verlaging van het
percentage negatieve klinische uitkomsten. Er zijn echter aanwijzingen dat de
meeste patiënten met een SVR op eerdere tijdpunten (zoals SVR12), deze respons
behouden tot week
24. Op grond hiervan heeft de Amerikaanse FDA geconcludeerd dat voor wettelijke
goedkeuring SVR12 geschikt is als primair eindpunt.

Tot 2011 was de standaardbehandeling voor chronische HCV-infectie, ongeacht het
genotype, gepegyleerd interferon (peg-IFN) plus ribavirine (RBV) (PR). Dit werd
gedurende 48 weken (HCV-GT1, -GT4, -GT5 en -GT6) of 24 weken (HCV-GT2 en -GT3)
toegediend. Bij patiënten met GT1 leidde PR-behandeling tot SVR-percentages van
40%-50%, en bij patiënten met GT2- of GT3-infectie tot SVR-percentages van 80%
of hoger.

Bij proefpersonen met hiv-HCV-co-infectie die 48 weken met peginterferon plus
ribavirine (PR) werden behandeld, varieerde het SVR-percentage van 27% tot 44%
[8]. Bij patiënten met hiv-HCV-co-infectie werd ook gevonden dat de
werkzaamheid van PR-therapie aanzienlijk wordt vergroot door de toevoeging van
boceprevir en telaprevir. Verder was het veiligheidsprofiel van PR bij
geco-infecteerde proefpersonen vergelijkbaar met dat bij personen met
monoinfectie.

Proefpersonen bij wie eerdere behandeling met peg-IFN en RBV niet aansloeg,
worden gedefinieerd in de rubriek Inclusiecriteria van het protocol. Deze
populatie behoort tot de populaties die het meest behoefte hebben aan nieuwe
therapieën omdat een deel ook cirrose van de lever heeft. In dit onderzoek
zullen daarom proefpersonen met en zonder cirrose deelnemen. De patiënten in
deze populatie zijn bovendien vaker IL28 niet-CC en geïnfecteerd met HCV GT1a.
Het onderzoeken van een dergelijke groep zal inzicht geven in de werkzaamheid
van MK-5172/MK-8742 onder moeilijke omstandigheden.
Van de proefpersonen bij wie een eerdere therapie met peg-IFN en RBV niet
aansloeg, zijn de nulresponders op peg-IFN en RBV mogelijk het moeilijkst te
genezen met alternatieve therapieën. Met HCV GT1-geïnfecteerde proefpersonen
die nulresponders op peg-IFN en RBV waren, zijn effectief behandeld met
verscheidene DAA-onderzoekstherapieën.

Primaire doelstelling en hypothese

Doelstelling:
Beoordelen van de werkzaamheid van MK-5172 in combinatie met MK-8742,
beoordeeld aan de hand van het percentage proefpersonen bij wie 12 weken na
afloop van alle onderzoeksbehandelingen SVR12 (aanhoudende virologische respons
12 weken na afloop van alle onderzoeksbehandelingen) wordt bereikt,
gedefinieerd als HCV RNA < LLOQ (TD(u) of TND).

Hypothese:
In ten minste een van de groepen bedraagt het percentage proefpersonen bij wie
SVR12 wordt bereikt terwijl ze MK-5172 in combinatie met MK-8742 krijgen, meer
dan 58%.

Doelstelling:
Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van MK-5172 in combinatie met
MK-8742.

Secundaire doelstelling

Doelstelling:
Beoordelen van de werkzaamheid van MK-5172 in combinatie met MK-8742 (+/-
Ribavirine), beoordeeld aan de hand van het percentage proefpersonen bij wie 24
weken na afloop van alle onderzoeksbehandelingen SVR24 (aanhoudende
virologische respons 24 weken na afloop van alle onderzoeksbehandelingen) wordt
bereikt, gedefinieerd als HCV RNA < LLOQ (TD(u) of TND).

Dit is een gerandomiseerd, multicentrisch, open-label onderzoek met parallelle
groepen naar MK-5172 en MK-8742 bij proefpersonen met hepatitis C met en zonder
gecompenseerde cirrose bij wie eerdere behandeling met gepegyleerd interferon
(peg-IFN) en ribavirine (RBV) niet aansloeg, uitgevoerd in overeenstemming met
goede klinische praktijken.
In totaal zullen 400 proefpersonen geïnfecteerd met GT1, 4, 5 of 6 HCV
deelnemen. Bij alle proefpersonen is eerdere behandeling met peg-IFN en RBV
niet aangeslagen. Ongeveer 30% van de opgenomen proefpersonen hebben bij de
screening aanwijzingen voor gecompenseerde cirrose en ongeveer 20% van de
proefpersonen kunnen een co-infectie met hiv hebben. Het aantal proefpersonen
dat eerder met peg-IFN en RBV een terugval heeft gehad, wordt beperkt tot
ongeveer 20%.
De proefpersonen krijgen gedurende 12 of 16 weken eenmaal daags MK-5172A (vaste
dosiscombinatie van 100 mg MK-5172 + 50 mg MK-8742), met of zonder RBV, met
daarna een follow-up van 24 weken.
Gedurende het hele onderzoek worden, conform de normen, de veiligheid en
verdraagbaarheid zorgvuldig gecontroleerd door de SPONSOR (of aangewezen
persoon).

Behandelingsgroepen > MK-5172 + MK-8742 (FDC) gedurende 12 weken > MK-5172 + MK-8742 (FDC) + ribavirine gedurende 12 weken > MK-5172 + MK-8742 (FDC) gedurende 16 weken > MK-5172 + MK-8742 (FDC) + ribavirine gedurende 16 weken

* Bloed afnemen: het afnemen van bloed uit de arm kan pijn, een blauwe plek,
licht gevoel in het hoofd en, in zeldzame gevallen, een infectie veroorzaken.
* Electrocardiogram (ecg): het plaatsen en verwijderen van de ecg-draden op de
huid kan kleine ongemakken veroorzaken.
* Leverbiopsie: . Het meest voorkomende risico van een percutane leverbiopsie
is pijn bij de biopsieplaats. Dit is het geval bij ongeveer 20 procent van de
patiënten. Het risico van overmatig bloeden * hemorragie genoemd * is ongeveer
1 op 500 tot 1 op 1000. Het risico van overlijden is ongeveer 1 op 10.000 tot 1
op 12.000. Als er een hemorragie optreedt, kan een zogenaamde
embolisatieprocedure worden uitgevoerd, ondersteund door een röntgenprocedure
voor het zichtbaar maken van de bloedvaten (angiografie genoemd), om de
bloeding te stoppen. In sommige gevallen is een bloedtransfusie noodzakelijk.
Ook kan chirurgisch worden ingegrepen om een hemorragie te stoppen. De overige
risico*s zijn onder meer het aanprikken van andere inwendige organen, infectie
en *seeding*
* FibroTest/FibroSure:De grootste risico*s van bloedtesten zijn blauwe plekken
en wat pijn rond het aanprikpunt van de naald.
* FibroScan: Meestal is er bij deze procedure geen sprake van pijn of ongemak.