Een verkennend, geblindeerd, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een depressieve aandoening naar het effect van minocycline op terugval na een succesvolle, door intraveneuze ketamine/minocycline opgewekte (gedeeltelijke) symptoom respons

Er zijn betere behandelingsparadigma's nodig voor depressieve stoornis (MDD).
Ketamine, een racemaat van R-(-)-ketamine en S-(+)-ketamine, is goedgekeurd
voor de inleiding van algehele anesthesie en voor gebruik in aanvulling op
andere anesthetica. Het is een anestheticum voor diagnostische procedures en
kortdurende chirurgie. Uit een aantal kleine, gepubliceerde onderzoeken valt af
te leiden dat intraveneuze (i.v.) ketamine ook doeltreffend kan zijn bij
patiënten met therapieresistente depressie (TRD), waarbij het antidepressieve
effect binnen één dag begint op te treden. Na één dosis krijgen de meeste
patiënten binnen 1 week een terugval.

De antidepressieve respons op ketamine kan worden verlengd door meerdere doses
toe te dienen. Het is echter het beste om ketamine te gebruiken onder toezicht
van een arts en frequent gebruik op lange termijn is in verband gebracht met
schadelijke cognitieve bijwerkingen. Ketamine is dus problematisch voor
regelmatige en frequente toediening. Daarom is het belangrijk om andere
therapeutische opties te bepalen die de duur van de symptoomverlichting
opgewekt door ketamine kunnen verlengen Uit eerdere onderzoeken valt af te
leiden dat selectieve serotonine heropnameremmers (SSRI's),
stemmingsstabilisatoren en het antiglutamaterge geneesmiddel riluzol niet
voldoende doeltreffend zijn (Mathew et al. 2010; Ibrahim et al., 2012). Het
doel van dit onderzoek is om na te gaan of het tetracycline antibioticum
minocycline de symptoomrespons opgewekt door i.v. ketamine bij depressieve
stoornis in stand kan houden. Bij alle patiënten wordt minocycline in de
initiële open-label behandelfase gelijk opgestart met ketamine. Zo zal een
mogelijk vertraagde start van het optreden van het effect van minocycline de
tijd tot terugval, die wordt gemeten tijdens de geblindeerde behandelperiode,
niet/minimaal verstoren.

Niet-klinische en klinische onderzoeken geven aanwijzingen dat minocycline
brede activiteiten heeft in het CZS (centraal zenuwstelsel): modulering van
door glutamaat opgewekte excitotoxiciteit, antioxiderende effecten en
ontstekingsremmende en neuroprotectieve effecten. Vanwege deze brede activiteit
in het CZS en het besef dat de aangetaste systemen een rol kunnen spelen in de
pathofysiologie van depressie, zijn er verscheidene onderzoeken gestart om het
effect van minocycline bij stemmingsstoornissen te bestuderen. De effecten in
het CZS van minocycline lijken op die van een nieuwe klasse van
P2X7-antagonisten die doordringen in de hersenen, zodat POC (proof-of-concept)
in dit onderzoek een basis kan zijn voor de ontwikkeling van deze klasse van
verbindingen die momenteel in de niet-klinische ontwikkelingsfase verkeren.

Primaire doelstelling
De primaire doelstelling van dit onderzoek is om te evalueren of de
antidepressieve respons op i.v. ketamine in stand kan worden houden door
minocycline in vergelijking met placebo.

Secundaire doelstellingen
De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:
• De veiligheid en verdraagbaarheid van de toegediende onderzoeksgeneesmiddelen
(d.w.z. ketamine en minocycline) te onderzoeken;
• Het effect van minocycline op de symptomen van depressie te onderzoeken bij
patiënten die geen respons hebben op ketamine.

Verkennende doelstellingen
De verkennende doelstelling van dit onderzoek is:
• Het verband evalueren tussen inflammatoire markers (bijv. CRP [C-reactief
proteïne], IL [interleukine]-6, IL-1β, TNF-α, MCP [monocyte chemotactic
protein]-1) en/of veranderingen in de RNA-expressie van witte bloedcellen
(transcriptomics) enerzijds en de respons en terugval na infusie van ketamine
anderzijds.

Dit is een placebogecontroleerd, geblindeerd, gerandomiseerd onderzoek dat
wordt uitgevoerd bij maximaal 80 mannelijke en vrouwelijke patiënten, van 18
tot en met 80 jaar, met een depressieve stoornis of bipolaire depressie (BPD)
type II.
Het onderzoek bestaat uit vier opeenvolgende fasen:
1) Een screeningfase van maximaal 3 weken,
2) Een open-label behandelfase van 12 dagen waarin alle patiënten ketamine
krijgen en
minocycline,
3) Een geblindeerde OF facultatieve open-label behandelfase van 6 weken:
a. Voor patiënten met een respons op ketamine: Een geblindeerde
behandelfase van 6 weken waarin de patiënten willekeurig worden gewezen aan
minocycline of placebo in een verhouding 1:1.
b. Voor patiënten zonder respons op ketamine: Een facultatieve
open-label behandelfase van 6 weken waarin de patiënten minocycline krijgen
4) Een follow-upfase: Er is één bezoek bij het einde van het onderzoek voor de
patiënten.
Het onderzoek duurt in totaal maximaal 11 weken voor elke patiënt. Het eind van
het onderzoek wordt gedefinieerd als de datum waarop de laatste evaluatie van
de laatste patiënt in het onderzoek plaatsvindt.

De inschrijving voor het onderzoek eindigt als er 42 geschikte patiënten
reageren op ketamine op dag 12 (van de open-label behandelfase van 12 dagen) en
zijn gerandomiseerd naar een behandeling met minocycline of placebo in de
geblindeerde behandelfase van 6 weken.

Open-label behandelfase van 12 dagen De patiënten worden opgenomen in het onderzoekscentrum voor de bezoeken op dag 1, 3, 5, 8, 10 en 12. Poliklinische patiënten mogen 4 uur na de start van het ketamine-infuus worden ontslagen (d.w.z. 4 uur na de dosis) als er geen veiligheidsproblemen zijn. De patiënten mogen de eerste 24 uur nadat ze ketamine hebben gekregen niet autorijden of machines gebruiken. Alle patiënten krijgen ketamine 0,5 mg/kg als intraveneuze infusie in 40 minuten in het onderzoekscentrum op dag 1, 3, 5, 8, 10 en 12; in totaal 6 doses (zie Dosering en toediening). In de avond van dag 1 (d.w.z. Dag 1 avond) nemen de patiënten zelf oraal minocycline 200 mg in. Vanaf de ochtend van dag 2 (d.w.z. dag 2 ochtend) tot de ochtend van dag 12 (dag 12 ochtend) nemen de patiënten vervolgens zelf oraal minocycline 100 mg 2x/d in. Een patiënt wordt gedefinieerd als een 'ketamineresponder' als zijn/haar totale MADRS-score op dag 12, bepaald 3 tot 4 uur na de dosis, met ³ 50% is gedaald in vergelijking met de uitgangswaarden (dag 1 vóór de dosis) Een patiënt wordt gedefinieerd als een 'ketamine-non-responder' als zijn/haar totale MADRS-score op dag 12, bepaald 3 tot 4 uur na de dosis, met < 50% is gedaald in vergelijking met de uitgangswaarden (dag 1 vóór de dosis). De onderzoeksprocedures (bijv. doeltreffendheid, veiligheid, biomarkers) die worden uitgevoerd tijdens deze behandelfase worden beschreven in het Tijdschema van de handelingen. Behandelfase van 6 weken Ketamineresponders (geblindeerd, gerandomiseerd) De patiënten die 'ketamineresponders' zijn nemen deel aan een geblindeerde, gerandomiseerde behandelfase van 6 weken. De bezoeken van het onderzoek worden afgelegd op dag 20, 27, 34, 41 en 48. De onderzoeksprocedures (bijv. doeltreffendheid, veiligheid, therapietrouw) die worden uitgevoerd tijdens deze bezoeken worden beschreven in het Tijdschema van de handelingen. Op dag 12 van de open-label behandelfase van 12 dagen worden 42 patiënten in een verhouding 1:1 willekeurig toegewezen aan een behandeling met minocycline 100 mg of placebo 2x/d gedurende 6 weken. De patiënten nemen zelf oraal minocycline 100 mg of placebo 2x/d in vanaf de avond van dag 12 (d.w.z. dag 12 avond) tot de ochtend van dag 54 (d.w.z. dag 54 ochtend) of tot een terugval (welke van de twee het eerste is). Een patiënt wordt gedefinieerd als 'hervallen' als zijn/haar totale MADRS-score weer >= 30 is na ten minste de eerste toegediende dosis van minocycline of placebo in deze geblindeerde fase. De patiënt en onderzoeker blijven geblindeerd voor de toegewezen behandeling tot het einde van het onderzoek. De opdrachtgever van het onderzoek, en het onderzoekspersoneel van de opdrachtgever, zijn gedeblindeerd. Ketamine-non-responders (facultatief, open-label) De patiënten die 'ketamine-non-responders' zijn, hebben de optie om deel te nemen aan een open-label behandelfase van 6 weken. De bezoeken van het onderzoek worden afgelegd op dag 20, 27, 34, 41 en 48. De onderzoeksprocedures (bijv. doeltreffendheid, veiligheid, therapietrouw) die worden uitgevoerd tijdens deze bezoeken worden beschreven in het Tijdschema van de handelingen. De patiënten nemen zelf oraal minocycline 100 mg of placebo 2x/d in vanaf de avond van dag 12 (d.w.z. dag 12 avond) tot de ochtend van dag 54 (d.w.z. Dag 54 ochtend).

Dit is als volgt beschreven in de informatie voor de deelnemer in de paragraaf:
"Wat zijn de mogelijke bijwerkingen?" pagina 11
Bijwerkingen van ketamine
Een geneesmiddel kan altijd bijwerkingen hebben. De volgende bijwerkingen zijn
van ketamine bekend. Deze bijwerkingen zijn normaalgesproken afhankelijk van de
dosis en de snelheid van toediening.

Ketamine kan soms allergische symptomen veroorzaken (*anafylaxie*), zoals
ademhalingsproblemen, zwelling en uitslag, en verhoogde speekselproductie.
Sommige mensen hebben levendige dromen, voelen zich verward of gedragen zich
irrationeel als ze uit de anesthesie met ketamine komen.
De bijwerkingen van ketamine worden geclassificeerd op basis van de frequentie
waarmee ze optreden, als volgt:
• Zeer vaak: >= 1/10 (> 10%)
• Vaak: >= 1/100 en < 1/10 (> 1% en < 10%)
• Soms: >= 1/1000 en < 1/100 (> 0,1% en < 1%)
• Zelden: >= 1/10.000 en < 1/1000 (> 0,01% en < 0,1%)
• Zeer zelden: < 1/10.000 (< 0,01%)
• Onbekend
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden Allergische reactie
Psychische stoornissen
Vaak Levendige dromen, gevoel dat u droomt, nachtmerries, gevoel dat u uit uw
lichaam treedt, gevoel dat u gaat flauwvallen en verstoorde motoriek. Deze
symptomen verdwijnen als de toediening wordt stopgezet.
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Duizeligheid
Soms Schokkerige armbewegingen, die lijken op een stuip (als gevolg van een
verhoogde spierspanning) en scheelzien.
Oogaandoeningen
Vaak Wazig zicht
Soms Dubbelzicht, verhoging van de oogdruk
Hart-/Bloedvataandoeningen
Vaak Verhoging van de hartslag en bloeddruk tijdens de periode van toediening
Zelden Onregelmatige hartslag of vertraagde hartslag of lage bloeddruk
Ademhalingsstelsel- en borstkasaandoeningen
Vaak Verhoogde druk in de longen en tijdelijke vertraging van de
ademhalingsfrequentie. Deze bijwerkingen treden doorgaans op bij hoge doseringen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms Uitslag
Maag-darmstelselaandoeningen
Vaak Misselijkheid en overgeven, verhoogde speekselproductie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Verstoorde smaak (metaalsmaak, bittere smaak), verstopte neus, verstoorde
reuk, niezen
Soms Pijn in de neus, neusbloedingen, loopneus
Voortplantingsstelsel- en urinewegaandoeningen
Zelden pijn of brandend gevoel bij het urineren
Onderzoeken
Vaak Verhoging van de bloeddruk en hartslag (ongeveer 20% van de normale waarde
is gebruikelijk) door angst

Misbruik van ketamine is gemeld in het verleden. Uit rapporten blijkt dat
ketamine verscheidene symptomen kan veroorzaken, waaronder maar niet beperkt
tot, flashbacks, hallucinaties, euforie of dysforie (ontstemd zijn), angst,
insomnia (slapeloosheid) of desoriëntatie. Mensen met een voorgeschiedenis van
drugsmisbruik of afhankelijkheid kunnen een verslaving aan ketamine
ontwikkelen.
U mag niet autorijden en geen machines gebruiken gedurende ten minste 24 uur na
toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. (Zie ook onder *Wat moet ik doen?*).
Bijwerkingen van minocycline:
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen bij patiënten die tetracyclines
kregen (minocycline behoort tot de klasse van antibiotica die tetracyclines
heten).

Lichaam in het geheel
Koorts, verkleuring van de urine of ontlasting, of zweten

Allergische reacties
(anafylaxie, overgevoeligheid): uitslag, rode stippen, blauwe plekken en
verkleuring van de huid (purpura), shock, overlijden, schilferige huid
(exfoliatieve dermatitis), verhoging van het aantal witte bloedcellen en een of
meer van de volgende afwijkingen: ontsteking van de lever (hepatitis),
ontsteking van de longen veroorzaakt door infectie (pneumonitis), ontsteking
van de nieren, ontsteking van de hartspier (myocarditis) of het membraan rond
het hart (pericarditis). Koorts, zwelling van de lymfeknopen, zwelling van het
gezicht, de lippen, tong of keel.

Maag-darmstelselaandoeningen
misselijkheid of braken, diarree, minder eetlust, onderontwikkeling van
tandglazuur, ontsteking van de tong, mond of ingewanden, slikproblemen,
ontsteking of verzwering van de slokdarm, indigestie, pseudomembraneuze colitis
(waterige diarree, koorts en krampen).

Zenuwstelselaandoeningen
duizeligheid, hoofdpijn, tintelend of prikkelend gevoel in de handen en voeten,
duizeligheid of draaierigheid (vertigo), verminderde gevoeligheid voor
aanraking, stuipen, slaperigheid

Lever en nieren
ontsteking van de lever (hepatitis), nieren of alvleesklier (pancreatitis),
leverfalen, geelzucht (gele verkleuring van de huid of het wit van de ogen),
abnormale resultaten van leverfunctietests, acuut nierfalen.

Hartaandoeningen
ontsteking van de hartspier (myocarditis) of het membraan rond het hart
(pericarditis)

Bloedaandoeningen
verhoogd ureumgehalte in het bloed, ontsteking van bloedvaten, veranderingen in
het aantal en de soorten bloedcellen. Als u vaker blauwe plekken, een
bloedneus, keelpijn of infecties hebt, extreem moe bent, kortademig bij
inspanning of er bleek uitziet, moet u dat aan uw arts vertellen. Uw arts zal
misschien een bloedtest voor u aanvragen.

Ademhalingsstelsel- en borstkasaandoeningen
Ontsteking van de longen veroorzaakt door infectie (pneumonitis), hoesten,
verhoging van het aantal witte bloedcellen in de longen

Huid- en onderhuidaandoeningen
verandering in de kleur van de huid, nagels, tanden, het slijmvlies van de
mond, beenderen, schildklier, ogen, afscheiding waaronder moedermelk, tranen of
zweet (hyperpigmentatie)

Immuunsysteemaandoeningen
koorts, jeukende huiduitslag, uitslag, gewrichtspijn (artralgie), ontsteking
(artritis), stijfheid of zwelling van gewrichten, verhoging van het aantal
witte bloedcellen (serumziekte-syndroom), aanwezigheid van antinucleaire
antistoffen in het bloed, gewrichtspijn (artralgie), ontsteking (artritis),
stijfheid of zwelling van gewrichten en één of meer van de volgende
afwijkingen: koorts, spierpijn (myalgie), ontsteking van de lever (hepatitis),
huiduitslag, ontsteking van bloedvaten

Algemene aandoeningen
koorts, ontsteking van de hartspier (myocarditis) of het membraan rond het hart
(pericarditis), gehoorstoornis, suizingen in de oren, schimmelinfectie rond de
anus, geslachtsorganen of het mondslijmvlies, ontsteking van de mannelijke
geslachtsorganen, veranderingen in de schildklierfunctie, systemische lupus
erythematodes (SLE). Als u al lijdt aan SLE kunnen minocycline tabletten uw
aandoening erger maken.

De ongewenste voorvallen die vaker worden gezien bij een overdosis zijn
duizeligheid, misselijkheid en braken.
Er is geen specifiek tegengif voor minocycline bekend.
In geval van een overdosis moet minocycline worden stopgezet en moeten de
patiënten symptomatisch worden behandeld met ondersteunende maatregelen.
Minocycline wordt niet in belangrijke hoeveelheden verwijderd door hemodialyse
of peritoneaaldialyse.
Bijwerkingen van tests:
• Bloedafname: bij bloed afnemen kan er een blauwe plek ontstaan op de plaats
waar de naald in de huid gaat. Sommige mensen vallen flauw als er bloed wordt
geprikt en in zeldzame gevallen ontstaat er een infectie.
• Risico van ECG's: Een ECG levert in het algemeen geen risico's op. De
plakkers kunnen uw aan uw huid trekken of roodheid en jeuk veroorzaken.
• Een infusie kan zwelling van het bloedvat veroorzaken door een bloedstolsel.
De onderzoeksarts en/of het onderzoeksteam zijn opgeleid in het behandelen van
zo'n reactie.
Mogelijk zijn er risico*s verbonden aan het gebruik van ketamine en minocycline
die nu nog niet bekend zijn. Soms krijgt de opdrachtgever tijdens het onderzoek
nieuwe informatie over de onderzoeksgeneesmiddelen of behandelingen. Het is
mogelijk dat u op basis van deze informatie besluit dat u niet langer wilt
deelnemen aan het onderzoek. Als er nieuwe informatie verschijnt, zal de
onderzoekarts u daar direct over informeren.