10 dagen decitabine, fludarabine en 2 Gray TBI als conditioneringsstrategie voor slecht en zeer slecht risico AML in CR1. PLMA34 studie

Acute myeloide leukemie (AML) is een heterogene groep kwaadaardige
hematologische ziektes met verschillende onderliggende moleculaire genetische
afwijkingen. Deze afwijkingen zijn belangrijke prognostische factoren voor het
voorspellen van de respons op behandeling. Een recente analyse van 424 AML
patiënten behandeld volgens verscheidene HOVON protocollen, liet een 5-jaars
overleving zien voor de goed, gemiddeld, slecht en zeer slecht risicogroep
patiënten van respectievelijk 65%, 51%, 25% en 7%. Dit geeft aan dat met name
voor patiënten die behoren tot de (zeer) slecht risico groep, ondanks de
huidige behandelingsmogelijkheden, de prognose erg somber blijft. Het is
gebruikelijk om patiënten die niet in de 'goed risico' groep vallen en die in
remissie zijn na inductie en consolidatie chemotherapie, te behandelen met een
allogene stamceltransplantatie na myeloablatieve (MAB SCT) of na niet
myeloablatieve conditionering.
Helaas is het risico op overlijden na deze MAB transplantatie nog steeds
aanzienlijk, wat grotendeels te wijten valt aan therapie gerelateerde sterfte,
omgekeerde afstoting (graft-vs-host ziekte), infecties of terugkeer van ziekte.
Tegenwoordig wordt steeds vaker de niet-myeloablatieve (NMA) conditionering
toegepast,die veel minder toxisch is. . Bij deze NMA stamceltransplantatie is
met name het immunologische anti-leukemie (graft-versus-leukemia) effect
belangrijk om terugkeer van ziekte te voorkomen. Dit anti-leukemie effect
treedt echter pas op enige tijd na transplantatie, derhalve is het noodzakelijk
dat voorafgaand aan de transplantatie de ziekte zo goed mogelijk onder controle
is, zodat je de tijd die het immuunsysteem van de donor nodig heeft voor het
ontwikkelen van een graft-vs-leukemia effect, kunt overbruggen. Dit is met name
belangrijk bij patiënten die in de slecht-risico groep vallen, aangezien bij
hen de kans op terugkeer van ziekte het grootst is.

Epigenetische veranderingen worden steeds meer erkend voor hun rol in de
ontwikkeling van kanker. Deze veranderingen bevinden zich op het niveau van de
genexpressie en niet in het primaire DNA zelf. In tegenstelling tot afwijkingen
in het primaire DNA, zijn epigetische veranderingen potentieel reversibel. Een
medicijn dat op dit niveau ingrijpt is het hypomethylerende middel decitabine.
Een fase II studie (Blum, Proc Natl Acad Sci 2010) met 53 AML patiënten die een
tien-daags schema kregen met decitabine, toonde een complete remissie bij 47%
van de patiënten. Dit percentage is vergelijkbaar met het percentage complete
remissie dat wordt gezien met intensieve chemotherapie bij oudere AML
patiënten. De ziektevrije overleving was 46 weken. De mediane overleving was 55
weken. Daarnaast liet deze studie zien dat decitabine zeer goed verdragen
werd.. Ondanks dat patiënten voor een langere tijd neutropeen werden, kregen ze
geen last van mucositis (schade aan de slijmvliezen). Eerdere studies hebben
laten zien dat hypomethylerende middelen voorafgaand aan de transplantatie
resulteren in vergelijkbare overleving als de gangbare chemotherapie(Damaj, JCO
2012). In tegenstelling tot de hierboven genoemde studie, waarin
hypomethylerende middelen alleen worden gebruikt om de ziekte onder controle te
krijgen, is in deze studie de ziekte reeds in remissie gebracht met
chemotherapie. Wij willen vervolgens decitabine toevoegen gedurende 10 dagen
aan de standaard conditioneringskuur voorafgaand aan de non-myeloablatieve
stamceltransplantatie bij slecht en zeer slecht risico patiënten. De ratio is
dat hiermee de tijd die het immuunsysteem van de donor nodig heeft om een
adequaat graft-versus-leukemia effect te bewerkstelligen, te overbruggen,
zonder dat dit ten koste gaat van extra toxiciteit.

Primaire doel:
Het bepalen van de veiligheid en effectiviteit van het toevoegen van 10 dagen
decitabine aan het standaard non-myeloablatieve conditioneringsschema (3 dagen
fludarabine 30mg/m2 + 2 Gray TBI) voorafgaand aan allogene
stamceltransplantatie bij patienten reeds in eerste remissie van een (zeer)
slecht risico acute myeloide leukemie.
Veiligheid zal worden bepaald aan de hand van adverse events en laboratorium
parameters; effectiviteit zal worden bepaald door (afname van) relapse rate 15
maanden (fixed tijdspunt) na last-patient-in.

secundaire doeleinden:
- bepalen van de therapie-gerelateerde sterfte van de transplantatie en
toxiciteit van het regime.
- bepalen van de transplantatie gerelateerde parameters: acute en chronische
graft-vs-host ziekte, afstoting, engraftment kinetiek (T-cel en
beenmergchimerisme)
- het bepalen van de effectiviteit van het regime: ziekte vrije overleving,
totale overleving, recidief frequentie na allogene stamceltransplantatie
- het bepalen van de sociale en economische impact van het nieuwe regime
middels kwaliteit-van-leven vragenlijsten, dagen ziekenhuisopname,
transfusiebehoefte
- het bepalen van de impact van dit regime op TNF-alfa en citrulline (als
biomarker voor gastro-intestinale mucositis)

Multicenter, fase II interventie-studie.

In de 10 dagen voorafgaand aan de stamceltransplantatie wordt dagelijks decitabine 20 mg/m2 iv toegediend.

Patienten zijn 21 dagen langer opgenomen in het ziekenhuis en zijn mogelijk
langer neutropeen.

Bij deze categorie patienten met een (zeer) slecht risico acute leukemie, is de
kans op terugkeer van ziekte met de huidige behandeling groot, ondanks
transplantatie. Dit heeft een groot risico op overlijden tot gevolg. Derhalve
is het ons inziens absoluut belangrijk om een strategie te gaan ontwikkelen,
die mogelijk de kans op terugkeer van ziekte verlaagd.