Het meten van kinase remmer concentraties in de tumor met behulp van PET imaging bij patienten met vergevorderde solide maligniteiten

De laatste jaren zijn er antikankermiddelen ontwikkeld die vooral de kankercel
en de omgeving van de tumor bestrijden. Zij voorkómen dat signalen in de
kankercel die nodig zijn om de tumor te laten groeien, worden doorgegeven. Deze
groeisignalen worden doorgegeven door bepaalde eiwitten, kinases genoemd. Door
de groeisignalen van deze kinases te blokkeren kan de groei van de tumor geremd
worden. Dit gebeurt met medicijnen die kinaseremmers heten. Helaas zijn deze
medicijnen slechts bij een klein deel van de patiënten werkzaam. Daarnaast
kunnen deze medicijnen aanleiding geven tot ernstige bijwerkingen. Ook is het
bij vorbaat niet duidelijk welke patienten zullen responderen op deze kinase
remmers en waarom de behandeling maar bij een aantal patienten effectief is. Er
is dus duidelijk behoefte aan een niet-invasieve test om patienten te
identificeren die baat zullen hebben bij behandeling met een specifiek
geneesmiddel.

Positron emission tomography (PET) is een niet-invasieve techniek waarmee
moleculaire signaalroutes en interacties met picomolaire gevoeligheid in kaart
gebracht kunnen worden. Hiermee heeft deze techniek dus het potentieel om in de
bovengenoemde behoefte te voorzien. We verwachten dat de respons op kinase
remmers afhankelijk is van het bereiken van actieve concentraties in het tumor
weefsel. Op dit moment loopt een studie binnen ons instituut die de
intratumorale kinase remmer concentraties onderzoekt (ICK studie). Echter,
hiervoor zijn verse tumorbiopten noodzakelijk. We hebben als hypothese dat mbv
gelabelde kinase remmer PETscans de kinase remmer concentratie in de tumor
bepaald kan worden, waarmee in de toekomst belastende turmobiopten vermeden
kunnen gaan worden.

Het hoofddoel van deze studie is om met behulp van PET studies met tracer
hoeveelheden (microdosing) van de radioactief gelabelde kinase remmer
intratumorale concentraties van volgens standaard gedoseerde kinase remmers te
voorspellen.
Hierbij wordt een model voor pharmacokinetiek van radioactief gelabelde kinase
remmers ontwikkeld en gevalideerd en tevens het concept van microdosering voor
kinase remmers gevalideerd.

De secundaire doelen van deze studie omvatten onderzoek naar de vraag of kinase
remmer kinetiek voor en tijdens behandeling afhankelijk is van perfusie
(gemeten met [15O]water PET) of grootte (gemeten op diagnostische CT/MRI) van
de tumor lesies en onderzoek naar (in)activatie van specifieke
signaaltransductie routes waar de specifieke kinase remmer op aangrijpt als ook
algemene veranderingen in phophoryleringsprofielen voor en tijdens behandeling

Enkel centrum, niet gerandomiseerd, interventie onderzoek.

De patienten zullen behandeld worden met de kinase remmer in de standaard dosering in het kader van de standaard palliatieve behandeling. Er zal een [11C] kinase remmer PET-CT (i.e. sorafenib en erlotinib in deze studie, met als doel in de toekomst ook andere kinase remmers te onderzoeken, zoals pazopanib, axitinib en andere) en [15O]water PET-CT gedaan worden voor start van de behandeling en tijdens behandeling bij patiënten die zullen starten met de betreffende kinase remmer (catgeorie 1). Tumor biopten zullen voor en tijdens de behandeling genomen worden. Bij de patiënten die reeds de betreffende kinase remmer gebruiken en hierbij stabiele ziekte van ten minste 4 maanden, een partiële respons of een complete respons hebben zal alleen een [11C] kinase remmer PET-CT en [15O] water PET-CT tijdens de behandeling worden verricht en één tumorbiopt tijdens behandeling (categorie 2).

Deelname aan deze studie betekent twee tumor biopten, twee [11C] kinase remmer
PET-CTs, twee [15O]water PET-CTs en twee keer arteriele bloed sampling voor
patiënten die zullen starten met de betreffende kinase remmer (categorie 1).
Voor patiënten die reeds de betreffende kinase remmer gebruiken en hierbij
stabiele ziekte gedurende 4 maanden, een partiële of een complete respons
hebben zullen eenmaal een tumor biopt ondegaan, één [11C] kinase remmer PET-CT,
één [15O]water PET-CT en één keer arteriele bloed sampling (categorie 2). Het
biopt kan lichamelijke ongemakken veroorzaken.Gedurende de behandeling is er
een poliklinisch bezoek met standaard labafname. De stralingsbelasting is
acceptabel. Patienten die in het kader van een standaard behandeling behandeld
worden met sorafenib of erlotinib kunnen baat hebben van ziekte afname cq
stabilisatie aangezien voor deze middelen klinisch effect reeds bewezen is. Het
risico op eventuele bijwerkingen gedurende twee weken behandeling wordt als
minimaal ingeschat. De resultaten van deze kinase remmer PET studie zal een
sterke bijdrage leveren aan het ontwikkelen van niet-invasieve,
geindividualiseerde behandelstrategieën waarbij in de toekomst belastende
tumorbiopten en onnodige expositie aan potentieel toxische middelen vermeden
kunnen worden.