Hoge doelen in de behandeling van patiënten met pulmonale arteriële hypertensie

Achtergrond:
Het doel van de huidige behandeling in patienten met pulmonale arteriele
hypertensie (PAH) is om het inspanningsvermogen van de patient te verbeteren.
Dit treedt op wanneer medicamenten een daling van de pulmonale vaatweerstand
teweegbrengen waardoor het hart in staat is om meer bloed per minuut rond te
pompen. Ondanks dit gunstige behandeleffect vertoont een aantal patienten een
verslechtering van de rechter hartfunctie en is het effect van de huidige
behandelstrategie op de overleving gering.
Een verklaring hiervoor is dat het hart het lichaam dient en primair zal zorgen
voor een verbetering van het hartminuutvolume. De druk in de longslagader zal
niet veranderen wanneer de daling van de pulmonale vaatweerstand even groot is
als de toename in hartminuutvolume. Dit is precies wat in de meeste patienten
wordt gezien tijdens behandeling volgens de huidige behandelstrategie. Het
netto effect voor het hart is dat de totaal geleverde arbeid per minuut (=
product van pulmonaal druk en hartminuutvolume) toeneemt. De hartkamer kan
hierdoor uitputten en falen.

Hypothese: in patienten met PAH zal een gerichte behandelstrategie dat het doel
heeft om de rechter hartkamerfunctie te behouden/verbeteren, resulteren in een
verbeterde klinische uitkomst. De rechter hartkamerfunctie kan alleen worden
behouden wanneer aggressieve combinatie behandeling in een vroeg stadium niet
alleen de pulmonale vaatweerstand maar ook de druk in de pulmonaalarterie
verlaagt.

Het primaire doel van de studie is om te onderzoeken of een doelgerichte
behandeling ter behoud/verbetering van de rechter hartfunctie door middel van
aggressieve combinatie behandeling in een vroeg stadium zal resulteren in een
verbeterde klinische uitkomst.

Vraagstellingen:

1. Zal een doelgerichte behandeling ter behoud/verbetering van de rechter
harkamerfunctie, gemeten met rechter ventrikel ejectie fractie (RVEF) effectief
zijn?

2. Zal vroege, aggressieve combinatie behandeling resulteren in een verbeterde
hartfunctie en overleving op de lange termijn?

3. Zal een behandelstrategie ter behoud/verbetering van de RVEF zich ook
vertalen in verbetering van andere klinisch relevante parameters?

4. Kan RVEF vervangen worden door simpeler te meten parameters?

5. Zal een doelgerichte behandeling ter behoud/verbetering van de RVEF ook
leiden tot verbetering van de cardiale contractiliteit en de koppeling met het
pulmonale vaatbed?

Dit is een prospectieve longitudinale, klinische studie. Dertig nieuw
gediagnosticeerde patienten met idiopathische of erfelijke PAH in functionele
klasse II of III zullen worden geincludeerd.
Behoud/verbetering van RVEF zal de primaire uitkomst parameter zijn en daarom
zal cardiaal MRI-onderzoek op baseline en na 4, 8, 12 en 24 maanden worden
herhaald. De 6 minuten looptest, een vragenlijst naar kwaliteit van leven en
laboratoriumonzoek om het NT-proBNP te meten zal op dezelfde momenten worden
verricht. Rechter hartkatheterisatie zal op baseline worden verreicht en na 4,
12 en 24 maanden worden herhaald.
Patienten worden opgesplitst naar ernst van ziekte. In geval van milde ziekte
(functionele klasse II) zal er worden gestart met 1 medicijn (een
fosfodiesterase 5-remmer of een endotheline recepter antagonist). Indien er
sprake is van een meer ernstiger ziektevorm (functionele klasse III) zal direct
worden gestart met een combinatie van beide medicijnen. Alle therapeutische
beslissingen zullen worden gebaseerd op de meting van de RVEF. In geval van een
stabiele/verbeterde RVEF ten opzichte van de vorige meting (gedefinieerd als
geen daling in RVEF van meer dan 3%), zal de behandeling ongewijzigd blijven.
Indien er sprake is van een verslechtering in RVEF, zal er een extra medicijn
aan de behandeling worden toegevoegd. Onze hypothese wordt correct bevonden
wanneer de additionale medicamenteuze therapie resulteert in een
stabiele/verbeterde RVEF tijdens de volgende meting.

Niet van toepassing.

MRI-onderzoek en rechter hartkatheterisaties zijn onderdeel van ons reguliere
klinische onderzoeksprotocol en worden regulier verricht op baseline en na 1
jaar behandeling. Laboratoriumonderzoek en de 6 minuten looptest worden voor
klinische doeleinden op regulieren basis (elke 4 maanden) verricht. De huidige
studie vereist twee extra MRI-onderzoeken (na 4 en 8 maanden behandeling) en
een extra katheterisatie (na 4 maanden behandeling). Uit eerder onderzoek is
gebleken dat in ervaren centra een hartkatheterisatie een lage morbiditeit
(1.1%) en mortaliteit (0.055%) met zich meebrent (Bron: MM Hoeper et al. JACC
2006).
Wij beschouwen de extra metingen als gerechtvaardigde metingen doordat we een
verbetering van symptomen, kwaliteit van leven en overleving verwachten door de
toegepaste doelgerichte behandeling ter behoud/verbetering van de rechter
hartkamerfunctie.
Tevens kunnen de resultaten uit de huidige studie tot essentiele nieuwe
inzichten (in de mechanismen van rechter hartfalen en de relatie met de
pulmonale hemodynamica) leiden waardoor de behandeling van patienten met PAH
wereldwijd kan worden verbeterd.