Naar dosisoptimalisering door farmacokinetische profilering van piperacilline/tazobactam in intensive care patienten

Beta-lactam antibiotica zijn de meest voorgeschreven groep van antibiotica bij
ernstig zieke patiënten op Nederlandse intensive care units (IC's). Suboptimale
dosering van Beta-lactam is ongewenst, zowel op individueel niveau als op
grotere schaal vanwege het gevaar van antimicrobiële resistentie. Een optimale
dosering strategie verdient om die reden onze uiterste inspanning. Recente
studies tonen aan dat conventioneel intermitterend toediening van
Piperacilline-tazobactam (P/T), de meest gebruikte β-lactam in onze ICU, vaak
leidt tot onvoldoende plasmaconcentraties in IC settings. Gezien het
tijdsafhankelijke karakter van P/T, lijkt continue toediening na een
oplaaddosis logischer, om voldoende resultaat te verwezenlijken. De beschikbare
literatuur op dit gebied onderschrijft dit. Gezien de onvoorspelbare
farmacokinetiek van de IC patiënt, zou een robuust farmacokinetisch model met
therapeutische drug monitoring (TDM)) de patiënt waarschijnlijk ten goede
komen.

Hypothese: Een betrouwbare farmacokinetisch model kan worden gemaakt door het
beoordelen van medicamentspiegels na aanvang van continue infusie met P/T bij
ernstig zieke patiënten. Het doel van dit model is, om in een vervolgstudie,
betrouwbaar real-time TDM van continue P/T dosering bij ernstig zieke patiënten
op onze afdeling te kunnen invoeren.

Om een voorspellend mathematisch farmacokinetisch model van piperacilline (en
tazobactam zo snel als technisch mogelijk is) bij ernstig zieke patiënten te
ontwikkelen, waardoor therapeutische drug monitoring in een volgende studie en
idealiter het scheppen van betere a priori dosering door maatwerk mogelijk
wordt. Dit model zal worden bepaald door beoordeling van de totale gebonden
plasmaconcentraties van piperacilline (en ongebonden plasmaconcentraties van
piperacilline en tazobactam plasmaconcentraties indien haalbaar in ons
laboratorium) tijdens continue dosering van P / T bij ernstig zieke patiënten,
met en zonder continue veno -veneuze hemodialyse en beïnvloedende PK
variabelen (bijv. creatinineklaring), en van de inter-individuele variabiliteit
in het bereiken van een steady-state.

Prospectief, Observationele Single Center Cohort studie.

Bloed zal worden afgenomen op vooraf gedefinieerde tijdstippen na toediening
van het geneesmiddel (t = 0, t = 20 min, 40 min, 1 uur, 2 uur, 4 uur, 8 uur, 12
uur en daarna iedere 12 uur) in een hoeveelheid van 2 ml per keer via de
arteriële lijn welke aanwezig is vanwege redenen buiten het studieprotocol. De
patiënten worden behandeld volgens de laatste inzichten van standaardzorg en
volgens het handelingsprotocol van continue infusie van P/T welke gebaseerd is
op farmacokinetische en farmacodynamische voordelen, als alternatief voor
intermitterende toediening. Deze toepassing is wereldwijd niet unaniem hetgeen
mogelijk te wijten is aan gebrek aan bewijs in klinische uitkomst studies, de
meeste studies op dit gebied zijn kleine steekproeven, belangrijke case-mix
variaties met de daaruit voortvloeiende matige bewijskracht . Alle studies
toonden minstens non-inferioriteit in de continue dosering behandelingsarm in
vergelijking met de intermitterende toediening. Een studie toonde betere
klinische resultaten, alsmede een studie met verlengde infusie toediening. Voor
uitgebreide achtergrondinformatie verwijzen we naar addendum I, overzicht van
de beschikbare literatuur op dit gebied, en naar hoofdstuk I van het protocol.