Het primaire doel van de studie is om de dosis-responsrelatie tofacitinib te evalueren met betrekking tot het induceren van een klinische remissie bij proefpersonen met matige tot ernstige ziekte van Crohn en om de effectieve doses te selecteren.…
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselontstekingsaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Geen registraties gevonden.
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De proportie van proefpersonen in klinische remissie in week 8, zoals
gedefinieerd door een score voor de Crohn*s disease activity index (CDAI) van
minder dan 150 punten.
Secundaire uitkomstmaten
- De proporties van proefpersonen in klinische remissie (CDAI < 150) in week 2
en 4.
- De proportie van proefpersonen die een klinische respons -70 hebben bereikt
in week 2, 4 en 8, zoals gedefinieerd door een afname van de CDAI-score van ten
minste 70 punten ten opzichte van de uitgangswaarde.
- De proportie van proefpersonen die een klinische respons -100 hebben bereikt
in week 2, 4 en 8, zoals gedefinieerd door een afname van de CDAI-score van ten
minste 100 punten ten opzichte van de uitgangswaarde.
- De proportie van proefpersonen die ofwel een klinische respons 100 ofwel een
klinische remissie (CDAI < 150) hebben bereikt in week 2, 4 en 8.
- CDAI-scores in de loop der tijd. - Spiegel van serum-CRP en fecaal
calprotectine in de loop der tijd. - Plasmaconcentratie van tofacitinib in de
loop der tijd.
Achtergrond van het onderzoek
Tofacitinib wordt ontwikkeld voor de behandeling van volwassen patiënten met
matige tot ernstige ziekte van Crohn. De ziekte van Crohn is een chronisch
recidiverende, transmurale ontstekingsziekte die het hele maag-darmstelsel kan
aantasten en het vaakst in het ileum en colon is gelokaliseerd (40%) of enkel
in de dunne darm (30%) of het colon (25%). Hoewel de oorzaak van de ziekte van
Crohn nog niet bekend is, is de meest waarschijnlijke pathogenese een
gebrekkige immuunregulatie bij genetisch vatbare patiënten, die tot een
verhoogde activiteit (up-regulatie) van macrofagen en Th1-lymfocyten leidt en
tot de productie van een overmaat aan cytokinen, interleukinen en chemokinen,
die alle tot heftigere ontsteking, slechtere wondgenezing en weefselschade
kunnen leiden. Steeds meer bewijs maakt het aannemelijk dat up-regulatie van
een aantal cytokinen die in hun signaaltransductieroute van de
gemeenschappelijke gammaketen gebruikmaken, een rol speelt in de pathogenese
van inflammatoir darmlijden. Momenteel biedt geen enkele beschikbare
farmacologische therapie genezing voor de ziekte van Crohn en is het
behandeldoel om een remissie te induceren en vervolgens in stand te houden.
Ondanks de beschikbare behandelopties is er nog steeds een grote onvervulde
behoefte, omdat er veel patiënten zijn bij wie het niet lukt om een klinische
remissie te bereiken of die bij voorzetting van het medicatiegebruik een
duidelijk verlies van de werkzaamheid ervaren. Ook chirurgie is niet curatief
en vaak keert de ziekte later terug. Er bestaat dan ook behoefte aan een
innovatieve behandeling die de werkzaamheid van de momenteel gebruikte middelen
overtreft, maar minder toxiciteit en een handigere toedieningsweg heeft.
Tofacitinib is een krachtige, selectieve remmer van de JAK-familie van kinasen
en blokkeert daardoor de signalering die tot stand komt via de
gemeenschappelijke gammaketen bevattende receptoren van verscheidene cytokinen
die een essentieel onderdeel van de activering, proliferatie en functie van
lymfocyten vormen: remming van deze signaleringsroute door tofacitinib zou dan
ook tot modulatie van meerdere aspecten van de immuunrespons kunnen leiden en
is daarmee een innovatieve therapeutische aanpak voor de behandeling van de
ziekte van Crohn. Het primaire doel van deze studie is om de
dosis-responsrelatie van tofacitinib te karakteriseren met betrekking tot het
induceren van een klinische remissie bij proefpersonen met matige tot ernstige
ziekte van Crohn en om de effectieve doses te selecteren. Zie hoofdstuk 1 van
het protocol (inleiding) voor meer informatie.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel van de studie is om de dosis-responsrelatie tofacitinib te
evalueren met betrekking tot het induceren van een klinische remissie bij
proefpersonen met matige tot ernstige ziekte van Crohn en om de effectieve
doses te selecteren.
Secondary objectives:
- Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van inductietherapie met
tofacitinib bij proefpersonen met matige tot ernstige ziekte van Crohn.
- Karakteriseren van de dosis-responsrelatie van tofacitinib met betrekking
tot het induceren van een klinische respons bij proefpersonen met matige tot
ernstige ziekte van Crohn.
- Karakteriseren van de farmacokinetiek van tofacitinib bij proefpersonen met
matige tot ernstige ziekte van Crohn.
- Evalueren van het effect van tofacitinib op de kwaliteit van leven bij
proefpersonen met matige tot ernstige ziekte van Crohn. - Evalueren van het
effect van tofacitinib op CRP en fecaal calprotectine.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase IIb, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde,
dosisbepalende, multicentrische studie met parallelgroep bij proefpersonen met
matige tot ernstige ziekte van Crohn. De studie bestaat uit een
screeningsperiode van 1 tot 3 weken en een dubbelblinde behandelingsperiode van
8 weken, die wordt gevolgd door een veiligheidsfollow-up van 4 weken voor
proefpersonen die niet met de onderhoudsstudie van 26 weken (studie A3921084)
doorgaan. Er zullen ongeveer 275 proefpersonen in de studie worden opgenomen.
Na de screeningsperiode worden de proefpersonen die bij het uitgangsbezoek aan
de in- en exclusiecriteria voldoen, willekeurig aan een van de drie
behandelingen (tofacitinib 5 mg b.i.d., 10 mg b.i.d. of placebo b.i.d.)
toegewezen, met een allocatieverhouding van 1:1:1. De proefpersonen worden
gestratificeerd op grond van het feit of ze wel of niet al eerder aan anti-TNFα-
therapie zijn blootgesteld. De proefpersonen krijgen gedurende 8 weken
dubbelblinde behandeling. Proefpersonen die de dubbelblinde behandeling van 8
weken afmaken en een klinische respons -100 (gedefinieerd als een afname van de
CDAI-score van ten minste 100 punten ten opzichte van de uitgangswaarde)
bereiken en/of in klinische remissie (CDAI < 150) zijn, komen in aanmerking om
aan de 26 weken durende onderhoudsstudie (studie A3921084) deel te nemen.
Proefpersonen die vroegtijdig met de studie stoppen en vroegtijdig met de
dubbelblinde fase ophouden, zullen worden gevraagd om in week 8 het *einde van
de behandeling*-bezoek/de procedures bij vroegtijdige terugtrekking uit de
studie te voltooien. Aan deze proefpersonen die vroegtijdig zijn gestopt,
alsook aan de proefpersonen die de dubbelblinde behandelingsperiode afmaken
maar niet geschikt of bereid zijn om aan studie A3921084 deel te nemen, zal
worden gevraagd om het *einde van de studie*/follow-upbezoek te voltooien in
week 12, ongeveer 4 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
Afhankelijk van goedkeuring door de onafhankelijke toetsingscommissie
(IRB)/ethische commissie zal deze studie een aanvullende optionele
onderzoekscomponent bevatten, bestaande uit de verzameling van biologische
monsters voor gede-identificeerde genetische analyse. In het Molecular
Profiling Supplement bij dit protocol wordt dit aanvullende onderzoek
beschreven. Proefpersonen kunnen aan de farmacogenomische component van het
onderzoek deelnemen na ondertekening van een extra formulier voor geïnformeerde
toestemming.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De proefpersonen worden willekeurig aan een van de drie behandelingen (tofacitinib 5 mg b.i.d., 10 mg b.i.d of placebo b.i.d.) toegewezen, met een allocatieverhouding van 1:1:1. De proefpersonen worden gestratificeerd op grond van het feit of ze wel of niet al eerder aan anti-TNF&alfa;-therapie zijn blootgesteld. De proefpersonen krijgen gedurende 8 weken dubbelblinde behandeling. Het onderzoeksgeneesmiddel en de placebo worden geleverd in de vorm van tabletten en aan de patiënten zal worden gevraagd om tweemaal per dag 2 tabletten oraal in te nemen. Zie rubriek E4 van dit ABR-formulier voor de procedures die de proefpersonen zullen ondergaan.
Inschatting van belasting en risico
De onvervulde medische behoefte van patiënten met de ziekte van Crohn, de
verwachte werkzaamheid van tofacitinib bij deze indicatie en het
veiligheidsprofiel van de verbinding die uit de fase II/III-programma*s bij RA
en andere indicaties is komen bovendrijven, impliceren dat tofacitinib een
innovatief anti-inflammatoir werkingsmechanisme heeft, dat naar verwachting
mogelijk doeltreffend zal zijn in de behandeling van de ziekte van Crohn. De
voordelen voor de proefpersonen die aan deze studie deelnemen, zijn dat de
ziekteactiviteit misschien onder controle wordt gebracht door een verbetering
van de symptomen (defecatiefrequentie, buikpijn) en het algemene welbevinden.
Ook kan het voor alle proefpersonen een voordeel zijn dat ze informatie krijgen
over hun gezondheidsstatus op grond van de onderzoekstesten en medische
beoordelingen, en dat hun inflammatoire darmziekte nauwgezet wordt gemonitord.
De risico*s die met tofacitinib verband houden, zijn gelijk aan de risico*s
die met het gebruik van andere immunosuppressiva verband houden, met inbegrip
van een mogelijk verhoogd risico op infecties. Een afname van het aantal witte
bloedcellen, en vooral van de neutrofielen, en een daling van het hemoglobine
zijn waargenomen. Deze effecten waren meestal licht tot matig, en na het staken
van de behandeling keerden de waarden weer terug naar normaal. In eerdere
studies met tofacitinib werd ook een verhoogde spiegel van het LDL- en
HDL-cholesterol gerapporteerd, waarbij de verhouding van het totale en
HDL-cholesterol gelijk bleef. De implicaties die deze veranderingen op de lange
termijn voor het cardiovasculaire risico hebben, zijn op dit moment niet
bekend. Tevens werden in eerdere studies lichte verhogingen van de waarden van
het serumcreatinine en de serumtransaminasen gezien. Na het staken van de
behandeling keerden deze waarden doorgaans weer terug naar normaal. Infecties,
anemie en neutropenie zijn alle consistent met de farmacologie van tofacitinib
als een krachtige remmer van JAK3 met gekruiste remming van JAK1 en matige
selectiviteit voor JAK2. Hypothetische veiligheidsrisico*s die met het gebruik
van tofacitinib verband houden, zijn een verhoogd risico op lymfomen en
lymfoproliferatieve aandoeningen, maligniteit en teratogeniteit. Men is van
mening dat de beschikbare gegevens over de potentiële en geïdentificeerde
risico*s van tofacitinib klinische studies bij patiënten met de ziekte van
Crohn niet uitsluiten, en door een goede screening voorafgaand aan de inclusie
en een nauwgezette veiligheidsmonitoring worden de risico*s geminimaliseerd.
Daarom wordt de algehele risico-batenbeoordeling voor deze studie als positief
beschouwd.
Publiek
Arcola Rd 500
Collegeville, PA 19426
US
Wetenschappelijk
Arcola Rd 500
Collegeville, PA 19426
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die bij de screening 18 tot 65 jaar zijn. • Proefpersonen met gedocumenteerde klinische diagnose *ziekte van Crohn* gedurende ten minste 6 maanden voor de screening. • Proefpersonen met actieve, matige tot ernstige ileale, ileocolische of colische ziekte van Crohn, gedefinieerd als een uitgangsscore voor de Crohn*s Disease Activity Index (CDAI) van 220-450 bij aanvang van het onderzoek.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• Diagnose van onbepaalde colitis, colitis ulcerosa (CU) of klinische bevindingen die op CU duiden. • Proefpersonen bij wie de ziekte van Crohn is gediagnosticeerd maar die niet eerder behandeld zijn (d.w.z. therapienaïef zijn). • Proefpersonen die de volgende behandeling voor de ziekte van Crohn krijgen: - Azathioprine, 6-mercaptopurine of methotrexaat binnen 2 weken voor de start van het onderzoek. - Anti-TNFα-behandeling binnen 4 weken voor de start van het onderzoek. - Behandeling met interferon binnen 8 weken voor de start van het onderzoek. - Cyclosporine, mycofenolaat of tacrolimus binnen 4 weken voor de start van het onderzoek. - Intraveneuze corticosteroïden binnen 2 weken voor de start van het onderzoek.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
Register | ID |
---|---|
EudraCT | EUCTR2011-001733-16-NL |
ClinicalTrials.gov | NCT01393626 |
CCMO | NL38413.091.11 |