Fenotyperen van CYP2D6 in niet-gemetastaseerde en in gemetastaseerde borstkankerpatienten met cachexie, die tamoxifen gebruiken

Tamoxifen wordt gebruikt voor de behandeling van lokale (LBC) en gevorderde /
gemetastaseerde hormoon positieve (HR +) borstkanker (MBC). Een derde van de
vrouwen met een HR + LBC profiteert van adjuvant tamoxifen, maar in twee derde
van de gevallen keert de ziekte terug. In MBC is de respons ook maar 27%. Deze
variabele respons op behandeling met tamoxifen kan gedeeltelijk worden
verklaard door individuele variabiliteit in biotransformatie van tamoxifen tot
actieve metabolieten, waarvan endoxifen de meest belangrijke is. CYP2D6
gemedieerd metabolisme wordt beschouwd als de belangrijkste route van
activering tot het actieve endoxifen.
CYP2D6 voorspeld fenotype is een belangrijke voorspeller van resultaat van de
behandeling bij vrouwen die tamoxifen krijgen voor MBC, waarin gelijktijdige
toediening van CYP2D6-remmers het resultaat van de behandeling met tamoxifen
verslechtert. Er werd aangetoond dat met dextromethorfan als CYP2D6
fenotyperings proefmiddel de blootstelling van patiënten met borstkanker aan
endoxifen voorspelt. Deze studies benadrukken de waarde van CYP2D6 fenotypering
boven CYP2D6 genotypering wanneer bijdragende factoren, zoals co-medicatie
aanwezig zijn.
Voor CYP2C19 werd een discordantie gevonden tussen het genotype en het
werkelijke fenotype bij patiënten met vergevorderde uitgezaaide kanker. Een
mogelijke verklaring voor deze discrepantie is de invloed van verhoogde niveaus
van cytokinen bij gemetastaseerde ziekte op het metabolisme. Cytokines zoals
IL6 en TNFa zijn in verband gebracht met een verminderde CYP1A2, CYP2C en CYP3A
gemedieerd metabolisme bij vrouwen. Hoewel niet onderzocht, is het zeer
waarschijnlijk dat het hetzelfde mechanisme geldt voor CYP2D6 bij patiënten met
gevorderde kanker.
Een discrepantie tussen het CYP2D6 genotype en phenotype kan gevolgen hebben
voor de dosering van geneesmiddelen die door dit enzym worden gemetaboliseerd.
Daarom is het belangrijk om het werkelijke CYP2D6 fenotype door middel van een
13C-dextrometordan ademtest te vergelijken tussen LBC en MBC patiënten met
cachexie die momenteel behandeld worden met tamoxifen.

-Het bepalen van het klinisch CYP2D6 fenotype in gemetastaseerde
borstkankerpatienten versus niet-gemetastaseerde borstkanker patienten door
middel van een 13C-dextromethorfan ademtest
-het correleren van het CYP2D6 klinisch fenotype met serum endoxifen waarden
--het bepalen van de correlatie tussen stoffen in het bloed die het metabolisme
kunnen beinvloeden (IL6-TNFa en hypoalbuminemie) en CYP2D6 klinisch fenotype en
serum endoxifen waarden.

De studie is ontworpen als een cross-sectionele fenotyperingsstudie bij
niet-gemetastaseerde en bij gemetastaseerde borstkanker patienten, die
behandeld worden met tamoxifen

Bepaling van het CYP2D6 klinisch fenotype dmv een 13C-dextrometorfan ademtest met 50 mg 13C-dextromethorfan als proefmiddel

Patienten wordt gevraagd om nuchter te zijn voor het onderzoek en gedurende de
ademtest. Patienten mogen 2 uur na de start van de test weer eten.Patienten
krijgen 50 mg 13C-dextrmeorfan oraal toediend. Hier zijn geen ernstige
bijwerkingen van te verwachten. Patienten worden gedurende de test
geobserveerd, en mogen de onderzoeksafdeling niet verlaten,