Het primaire doel van deze studie is het evalueren van de veiligheid en verdraagzaamheid van trastuzumab emtansine.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Borstneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd (incl. tepel)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire doel van deze studie is het evalueren van de veiligheid en
verdraagzaamheid van trastuzumab emtansine.
De veiligheid uitkomstmaten voor dit onderzoek zijn als volgt:
• Incidentie, aard en ernst volgens het National Cancer Institute (NCI)
criteria voor bijwerkingen (CTCA versie 4.0 van AEs en SAEs)
• Incidentie van congestief hartfalen (CHF)
• Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) daling in de loop van de studie
• Afwijkende laboratoriumwaarden
• Vroegtijdige terugtrekking uit de studie en het stoppen met de medicatie
• Blootstelling aan de studie medicatie
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire doelstelling van deze studie is het evalueren van de werkzaamheid
van trastuzumab emtansine behandeling.
De parameters van werkzaamheid voor deze studie zijn:
• progressievrije overleving (PFS)
• Totale overleving (OS)
• Totale responspercentage (ORR) = partiële respons (PR) + complete respons
(CR)
• klinisch voordeel
• Duur van de respons
• tijd tot respons (TTR)
• De farmaco economische-uitkomsten, zoals gedefinieerd in paragraaf 2.3
zullen worden gemeten.
• Om de uitgaven te evalueren, gedurende de studie behandeling als gevolg van
ziekenhuisopnames die niet studie specifiek zijn, zal het aantal bezoeken aan
het ziekenhuis, het aantal dagen dat de patient is opgenomen en het type van de
bezoeken (afdeling spoedeisende hulp versus intramurale zorg) worden
opgenomen.
Achtergrond van het onderzoek
Borstkanker (BC) is de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen
wereldwijd, zowel in de ontwikkelde als in de ontwikkelingslanden (WHO, World
Health Statistics. 2011). In 2008 zijn ongeveer 1,38 miljoen nieuwe gevallen
gediagnosticeerd . Het is ook de belangrijkste oorzaak van overlijden door
kanker bij vrouwen, met 458.400 sterfgevallen (14% van alle sterfgevallen door
kanker) in 2008 (Jemal et al.. 2011). Bijna 100.000 van deze BC-gerelateerde
sterfgevallen komen voor bij patiënten met tumoren die overexpressie van de
humane epidermale groeifactor receptor 2 (HER2) hebben. Gemetastaseerde
borstkanker (mBC) is niet te genezen. Primaire doel van de behandeling is om
het leven te verlengen en de symptomen te verzachten met behoud van kwaliteit
van leven.
De HER tyrosine kinase receptor familie bestaat uit vier receptoren: HER1,
HER2, HER3 en HER4. Deze receptoren zijn belangrijke mediatoren van celgroei,
overleving en differentiatie (Sundaresan et al.. 1999). Activering van deze
receptoren leidt tot HER receptor dimerisatie en signaaltransductie via
PI3-kinase/AKT route ter bevordering van celoverleving door de tumor en door
mitogeen geactiveerde proteïne kinase pathway voor cellulaire proliferatie.
HER2-overexpressie wordt waargenomen bij ongeveer 15-20% van de patiënten.
Verscheidene lijnen van wetenschappelijk en klinisch onderzoek ondersteunen dat
HER2 overexpressie een directe rol heeft bij de agressieve groei en slechte
klinische prognose bij patiënten van deze tumoren (Slamon et al.. 1987). De
ontwikkeling van trastuzumab in 1990 gaf vrouwen met HER2-overexpressie tumoren
een duidelijk beter behandelresultaat dan mogelijk was met chemotherapie
alleen. Verhogingen van respons, duur van de respons en progressievrije
overleving (PFS) werden geassocieerd met een 5-maanden overlevingsvoordeel
wanneer trastuzumab werd gegeven in de eerste lijns gemetastaseerde setting,
zoals aangetoond in de initiële fase III studie (Slamon et al.. 2001 ).
Voor patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker, is de combinatie
van trastuzumab en een taxaan een wereldwijd geaccepteerde eerstelijns
behandeling. Dit is gebaseerd op het overlevingsvoordeel aangetoond in twee
belangrijke studies (Slamon et al. 2001;.. Marty et al. 2005). Echter, vrijwel
alle patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker ontwikkelen
progressieve ziekte en hebben aanvullende therapieën nodig. Belangrijker is dat
dergelijke tumoren een zeer hoge expressie van HER2 (Spector et al.. 2005)
laten zien en noch het proces van internalisatie noch het niveau van
HER2-expressie verandert wanneer de HER2-receptor is gebonden door trastuzumab
(Austin et al.. 2004). HER2-gerichte combinatie therapie na progressie voor
HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker is een geaccepteerde palliatieve
benadering van de behandeling.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel van deze studie is het evalueren van de veiligheid en
verdraagzaamheid van trastuzumab emtansine.
Onderzoeksopzet
Deze studie is een single-arm, internationale, multicenter fase IIIb studie om
de veiligheid en verdraagbaarheid van trastuzumab emtansine te evalueren.
Deze studie zal patiënten met HER2-positieve gevorderde (uitgezaaide of lokaal
terugkerende) borstkanker die eerdere anti-HER2 en chemotherapie behandeling
hebben gehad insluiten. Ongeveer 1000 patiënten zullen worden ingesloten. De
studieduur wordt geschat op 4 tot 5 jaar. Recruitering wordt geschat op 2 jaar.
De follow-up periode zal tot 2 jaar na het eerste bezoek van de laatste patient
lopen. Patiënten krijgen onderzoeksmedicatie totdat er onacceptabele toxiciteit
optreedt, de patient zelf besluit zijn/ haar toestemming in te trekken,
progressie van de ziekte, de dood, of tot een maximum van 2 jaar nadat laatste
patiënt zijn eerste bezoek heeft gehad. Dit is afhankelijk van wat zich het
eerst voordoet. Patiënten die niet progressief zijn ten einde van de studie
zullen de mogelijkheid worden aangeboden om verder te gaan met trastuzumab
emtansine behandeling, zie paragraaf 4.2.4
De onderzoeksopzet is weergegeven in figuur 2 van het protocol. Het schema van
de evaluaties is te vinden in bijlage 1.
Alle patiënten zullen elke 6 maanden worden gevolgd tot de studie sluit op
overleving. "lostt o follow-up" zijn, of hun toestemming hebben ingetrokken.
Patiënten die stoppen met de behandeling om een andere reden dan progressie van
de ziekte zullen elke 3 tot 6 maanden tumorbeoordelingen ondergaan tot de
studie sluit.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Trastuzumab emtansine wordt intraveneus toegediend elke 3 weken in een dosis van 3,6 mg / kg.
Inschatting van belasting en risico
De volgende studie-specifieke handelingen zijn van toepassing:
Screening/Baseline: toestemmingsverklaring • Bloedtesten (Screening en tijdens
elke visite) • Opsturen van tumorweefsel voor onderzoeksdoeleinden (anders dan
HER-2 positiviteit/negativiteit test) • Medische voorgeschiedenis (inclusief
demografische gegevens) • Lichamelijk onderzoek inclusief meten van de lengte
(alleen tijdens screening) en gewicht • Hartfunctieonderzoeken (ECG, ECHO or
MUGA) tijdens screening en zo nodig tijdens studie als arts dit noodzakelijk
acht • Scans (CT of MRI) en Rontgenfoto (tijdens screening) • Vitale functies
(bloeddruk, hartslag en temperatuur) tijdens screening en elke visite •
Zwangerschapstest (indien relevant) tijdens screening en eenmalig per 3 visites
• Dagelijks functioneren (enquete over het vermogen tot doen van dagelijkse
activiteiten) • Algemene gezondheidsstatus zal worden bepaald na elke
bijwerking die de patient ervaart • AEs / SAEs • Registratie van co-medicatie
tijdens participatie aan studie • Bij zowel de MUGA-hartscan als de botscans
kan wat pijn ervaren worden wanneer de tracer (een radioactieve chemische stof
die een soort radioactiviteit afgeeft) wordt geïnjecteerd, maar verder is de
test pijnloos • Er
bestaat een klein risico op een allergische reactie op het contrastmateriaal of
de tracer • De reactie kan licht (jeuk, huiduitslag) of ernstig
(ademhalingsmoeilijkheden of plotselinge shock) zijn • De hoeveelheid extra
straling die bij de MUGA- en botscans wordt gebruikt is zeer klein en
vergelijkbaar met die van een standaard röntgenopname van de borstkas.
Bijwerkingen in verband met trastuzumab emtansine die gemeld zijn bij meer dan
10 procent van de patiënten: dyspneu (kortademigheid tijdens rust),
vermoeidheid, gebrek aan of verlies van kracht, huiduitslag, bloedneus, koorts,
rillingen, hoesten, slapeloosheid, misselijkheid, braken, constipatie, diarree,
buikpijn, droge mond, zweren in de mond, tijdelijk abnormale lever-functie
testen, laag aantal bloedplaatjes , laag aantal rode bloedcellen en laag
hemoglobine, neuropathie in armen en benen (pijn, gevoelloosheid, jeuk,
tintelingen), laag kaliumgehalte in het bloed, pijn in gewrichten en spieren en
hoofdpijn. Bijwerkingen in verband met trastuzumab emtansine die gemeld zijn
bij meer of gelijk aan 1 procent tot minder dan 10 procent van de patiënten:
hartaandoeningen; verlaagde ejectiefractie en hoge bloeddruk, droge ogen,
toegenomen traanvocht, wazig zien, conjunctivitis, oedeem (armen en benen),
jeukende huid, duizeligheid, veranderde smaak sensatie, maagklachten,
neutropenie, hoog niveau alkalische fosfatase in het bloed, reactie op infusie
en overgevoeligheid (allergische reactie). Zeldzaam voorkomend zijn:
pneumonitis (ontsteking van de longen), een ernstige leverfunctiestoornis
waaronder gelokaliseerde hoge bloeddruk in de lever en de ontwikkeling van
goedaardige knobbeltjes. Zeldzame gevallen van ernstige levertoxiciteit,
inclusief overlijden als gevolg van leverschade die ontstaan is door de
medicatie en een verslechtering van de hersenfunctie omdat de lever niet meer
in staat is om giftige stoffen te verwijderen, zijn waargenomen bij patiënten
die werden behandeld met trastuzumab emtansine. Verder zijn er zeldzame
gevallen van ernstige hart-toxiciteit met een hart-gerelateerde doodsoorzaak en
ernstige longontsteking waaronder fatale gevallen waargenomen bij patiënten die
werden behandeld met trastuzumab emtansine.
Publiek
Beneluxlaan 2a
Woerden 3446 GR
NL
Wetenschappelijk
Beneluxlaan 2a
Woerden 3446 GR
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. HER2-positieve ziekte lokaal bepaald bijv. immunohistochemie (IHC) 3 + en / of gen-geamplificeerd door in-situ hybridisatie (ISH) volgens standaard praktijk van het instituut (beide testen moeten worden uitgevoerd,indien mogelijk slechts één positief resultaat is vereist voor geschiktheid)
2. Histologisch of cytologisch bevestigde invasieve borstkanker (BC)
3. Eerdere behandeling voor BC in de adjuvante, inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde setting moet zowel chemotherapie, alleen of in combinatie met een ander middel, en een anti-HER2 agent, alleen of in combinatie met een ander middel (aanvullende hormonale therapie is toegestaan)
4. Gedocumenteerde progressie van ongeneeslijke, inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker (mBC), gedefinieerd door de onderzoeker: progressie moet later tijdens of na de meest recente behandeling bij een lokaal gevorderde / MBC of binnen 6 maanden na voltooiing van adjuvante therapie hebben opgetreden
5. Meetbaar en / of niet-meetbare ziekte
6. Ondertekende toestemmingsverklaring goedgekeurd door onafhankelijke Medische Ethische Commissie Toetsingscommisie (METC)
7. Leeftijd >= 18 jaar
8. Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) >= 50% door een van beide echocardiogram (ECHO) of (MUGA)
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status van 0,1 of 2
10. Een adequate orgaanfunctie
11. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen met partners in de vruchtbare leeftijd overeenkomst door de patiënt en / of partner een zeer effectieve niet-hormonale vorm van anticonceptie te gebruiken, zoals chirurgische sterilisatie of twee effectieve vormen van niet-hormonale anticonceptie (zie paragraaf 5.2.4 van het protocol)
12. Negatief serum zwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (inclusief pre-menopauzale vrouwen die last hebben gehad afbinden van de eileiders) en voor alle vrouwen die niet aan de definitie van postmenopauzale en die geen chirurgische sterilisatie met een hysterectomie en / of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan. Voor alle andere vrouwen, moet documentatie aanwezig zijn in de medische geschiedenis bevestigt dat de patiënt niet zwanger kan worden.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Geschiedenis van eerdere behandeling met trastuzumab emtansine
2. Voorafgaand enrollment in een klinische studie met trastuzumab emtansine ongeacht het krijgen van trastuzumab emtansine of niet
3. Perifere neuropathie van graad >= 3 per NCI CTCAE Versie 4.0
4. Geschiedenis van de andere maligniteit in de afgelopen 5 jaar, behalve voor behandelde carcinoma in situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinomen, Stage 1 baarmoederkanker, synchroon of eerder gediagnosticeerde HER2-positieve BC, of kanker met een vergelijkbare curatieve uitkomst zoals bovenvermeld
5. Geschiedenis van het ontvangen van een anti-kanker medicijn / biologisch of onderzoeksproduct binnen de 21 dagen voorafgaand aan de eerste studie behandeling, tenzij dit hormoon therapie is, die kan worden gegeven tot 7 dagen vóór de eerste studie behandeling, mits herstel van de behandeling-gerelateerde toxiciteit consistent met andere criteria
6. Geschiedenis van blootstelling aan de volgende cumulatieve doses anthracyclines:
• Doxorubicine of liposomaal doxorubicine> 500 mg/m2
• Epirubicine> 900 mg/m2
• Mitoxantron> 120 mg/m2
• Als een andere anthracycline, of meer dan één anthracyclines zijn gebruikt, mag de cumulatieve dosis niet hoger zijn dan het equivalent van 500 mg/m2 doxorubicine.
7. Geschiedenis van de radiotherapie binnen 14 dagen na de eerste studiebehandeling. De patiënt moet hersteld zijn van de daaruit voortvloeiende acute toxiciteit (tot graad <= 1) voorafgaand aan de eerste studiebehandeling.
8. Alleen uitgezaaide CNS ziekte
9. Hersenmetastasen die symptomatisch zijn. OPMERKING: een 14-dagen-window moet na afloop van de radiotherapie in acht worden genomen. Patiënt mag geen steroïden krijgen om symptomen onder controle te houden
10. Geschiedenis van een afname van de LVEF tot <40% of symptomatische CHF met eerdere trastuzumab behandeling
11. Geschiedenis van symptomatisch congestief hartfalen (CHF; New York Heart Association [NYHA] klasse II-IV) of ernstige hartritmestoornissen die behandeld dienen te worden
12. Myocardinfarct of instabiele angina pectoris binnen 6 maanden na de eerste studiebehandeling
13. Actueel dyspneu in rust, te wijten aan complicaties van een vergevorderde maligniteit of continue zuurstoftherapie vereist
14. Huidige ernstige, ongecontroleerde systemische ziekte (bv. klinisch significante cardiovasculaire, pulmonaire of metabole ziekte)
15. Zwangerschap of het geven van borstvoeding
16. Bekende actieve infectie met HIV, hepatitis B virus, of hepatitis C virus
17. Geschiedenis van intolerantie (zoals Graad 3-4 infusiereacties) of overgevoeligheid voor trastuzumab of muriene eiwitten of voor een ander bestandsdeel van het product
18. Niet in staat of niet bereid om aan de eisen van het protocol te voldoen gedurende de studie volgens de onderzoeker
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| Ander register | Alle studies worden, zodra er patienten in zitten, publiek gemaakt op www.rochetrials.com. Via het protocolnummer kan de studie gevonden worden. Het EUDRACT nummer is: 2012-001628-37 |
| EudraCT | EUCTR2012-001628-37-NL |
| CCMO | NL42030.031.12 |