Het vinden van voorspellers voor het effect van chemotherapie met DNA-analyse.

Patiënten met een maligniteit worden blootgesteld aan (potentieel) schadelijke
chemotherapie, zonder dat voorafgaand aan de behandeling duidelijk is of zij
zullen responderen op en voordeel hebben bij de behandeling. Dit komt door de
responspercentages van chemotherapie, die duidelijk ruimte bieden voor
berbetering. Moleculair genetisch onderzoek richt zich onder andre op het
vinden van biomarkers, die de respons op chemotherapie kunnen voorspellen.
'Next-generation DNA sequencing' (het op grote schaal sequencen van DNA) is een
veelbelovende technologie voor dit doeleinde. Aangezien er genetische
verschillen bestaan tussen de primaire tumor en de metastasen, is het
noodzakelijk om DNA te verkrijgen van (makkelijk en veilig bereikbare)
metastasen.

Het onderzoek betreft een "haalbaarheidsonderzoek", waarbij er gestreefd wordt
om, met behulp van next-generation DNA sequencing, predictieve biomarkers te
ontwikkelen die de respons op chemotherapie kunenn voorspellen. Tijdens het
onderzoek wordt een setting gecreeërd met: 1. Relatief lage heterogeniteit in
moleculaire pathways leidend tot respons op chemotherapie (dwz monotherapie:
standaard chemotherapie met irinotecan bij gemetastaseerd colorectaal
carcinoom of andere solide tumoren waarvoor irinotecan als standaardbehandeling
wordt gegeven); 2. Primair eindpunt meest waarschijnlijk geassocieerd met het
gemeten genetische profiel (dwz response gemeten kort na bepalen van het
genetisch profiel: na 2 kuren chemotherapie); 3. Maximaal contrast (dwz
vergelijken van de beste met de slechtste responders).

Colorectaal carcinoom staat wat betreft incidentie op de derde plaats van het
totaal aantal tumoren wereldwijd. Ongeveer 20% van de patiënten heeft reeds bij
initiële presentatie afstandsmetastasen (stadium IV), met een 5-jaars
overleving van ongeveer 10%. De behandeling van stadium IV colorectaal
carcinoom is sterk verbeterd, wat heeft geleid tot verlenging van de mediane
overleving van vijf maanden tot ongeveer twee jaar. Irinotecan monotherapie
wordt gezien als standaard tweedelijns behandeling met responspercentages van
slechts 10-17%. Voor irinotecan zijn er nog geen predictieve biomarkers
aangetoond, hoewel de respons mogelijk gecorreleerd is aan plasmaspiegels van
de actieve metaboliet (SN-38) of de carboxylesterase activiteit (enzym
betrokken bij omzetting van irinotecan in SN-38) in de tumor.

Voor deze studie worden patiënten geselecteerd met metastasen van colorectaal
carcinoom, die niet hebben gereageerd om eerste-lijns behandeling en die nog
niet eerder zijn behandeld met irinotecan. Dit is specifiek géén
geneesmiddelenstudie: patiënten krijgen de standaard tweedelijns behandeling
met irinotecan monotherapie. Patiënten zullen, voorafgaand aan de behandeling
met irinotecan, een histologisch biopt van een metastase ondergaan voor DNA
sequencing en het bepalen van de carboxylesterase activiteit. Indien de
irinotecan (om wat voor reden dan ll) definitief wordt gestaakt, zullen
patiënten nogmaals worden blootgesteld aan een histologisch biopt. Daarnaast
vinden er een aantal additionele studies plaats: bloedafname voor
farmacogenetisch onderzoek, farmacokinetisch onderzoek van circulerend SN-38
(de actieve metaboliet) rondom de eerste toediening van irinotecan.

Primaire doelstelling:
Beoordelen van de haalbaarheid voor het ontwikkelen van predictieve biomarkers
met behulp van DNA sequencing voor de respons op irinotecan monotherapie als
standaard behandeling bij gemetastaseerd colorectaal carcinoom of andere solide
tumoren.

Secundaire doelstellingen:
- Onderzoeken van de correlatie tussen overleving en het mutatieprofiel van de
"indexlaesie" (gebiopteerde, radiologisch meetbare metastatische afwijking).
- Relateren van farmacogenetica aan het mutatieprofiel van de index laesie.
- Bepalen van mogelijke veranderingen in het mutatieprofiel onder invloed van
chemotherapie.
- Ontwikkelen van strategieën voor de statistische analyse bij biomarker
onderzoek.

Tertiaire doelstellingen:
- Correleren van farmacokinetiek van SN-38 (de actieve metaboliet van
irinotecan) aan de respons op chemotherapie.
- Bepalen van carboxylesterase activiteit in de indexlaesie voor respons op
chemotherapie.
- Bepalen van de veiligheid van studiegerelateeerde procedures.

Observationeel prospectief multicenter biomarker discovery cohort studie.

Belasting wat betreft tijd die het een individuele patiënt extra kost:
- screening: +/- 3 uur
- biopt: 2 x 3 uur (duur biopt +/- 15-30 min, waarna ten minste uur observatie)
- farmacokinetiek: 24 uur (optioneel met opname)

Belasting wat betreft invasieve onderzoeken:
- 2x biopt van een metastase
- 13 (of 21 bij patiënten die in Rotterdam worden behandeld) x 5 ml
bloedafname: 1 x 5 ml + 1 x 10 ml voor farmacogenetisch onderzoek, 11 x 5 ml
voor farmacokinetisch onderzoek (cyclus 1: 10x op dag 1 en 1x op dag 2 met
optioneel een nacht overnachten in het ziekenhuis). De 11 extra bloedafnames
vinden plaats uit een geplaatst infuusnaaldje.

Risico's: er bestaat een kleine kans op de volgende complicaties (nader
gespecificeerd in Appendix C):
- histologisch biopt: pijn, bloeding, infectie, allergische reactie
- bloedafnames: pijn, haematoom, infectie