Het bestuderen van de veiligheid en toepasbaarheid van het toevoegen van 6 weken oraal toegediend Pazopanib aan 25 x 2Gy in 5 weken preoperatieve radiotherapie weke delen tumoren in extremiteiten of in het hoofd-hals gebied, en het identificeren van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Skeletspierstelsel- en bindweefselneoplasmata
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het bestuderen van de veiligheid en mogelijkheid van het toevoegen van 6 weken
oraal toegediend Pazopanib aan 25 x 2Gy in 5 weken preoperatieve radiotherapie
bij patiënten met een weke delen sarcoom in extremiteiten of in het hoofd-hals
gebied.
Secundaire uitkomstmaten
.De secundaire doelstelling is om de haalbaarheid te onderzoeken om perfusie
gewogen MRI met betrekking tot de tumor respons op RT en neoangio genesis
remmer door pazopanib.
Achtergrond van het onderzoek
Weke delen tumoren zijn betrekkelijk zeldzaam en vormen slechts 1% van alle
kwaadaardige ziektes. De meeste weke delen tumoren komen voor in de
extremiteiten en dienen behandeld te worden door een combinatie van opereren en
bestralen. Indien voor preoperatieve radiotherapie wordt gekozen, kan de dosis
beperkt worden tot 50 Gy (in plaats van 60-66 Gy) en kan het bestraalde volume
beperkt worden tot de tumor. De kans op late, blijvende functiebeperkingen van
de extremiteiten is na preoperatieve bestralingen waarschijnlijk kleiner. Van
het myxoid liposarcoom is bekend dat na 50 Gy preoperatieve radiotherapie een
volledige necrose kan optreden. Wellicht is de inductie van deze necrose het
gevolg van een afsluiten van de tumor vascularisatie.
Doel van het onderzoek
Het bestuderen van de veiligheid en toepasbaarheid van het toevoegen van 6
weken oraal toegediend Pazopanib aan 25 x 2Gy in 5 weken preoperatieve
radiotherapie weke delen tumoren in extremiteiten of in het hoofd-hals gebied,
en het identificeren van de dosisbeperkende bijwerkingen en een aanbevolen
dosering voor fase 2 studies.
Het exploreren van de mogelijkheid data te vergaren betreffende translationeel
onderzoek op het gebied van tumor respons en normale weefsel schade. Dit doel
moet beschouwd worden als een opstap naar toekomstige studies bij grotere
patiënten aantallen.
Onderzoeksopzet
Deze fase 1 studie zal uitgevoerd worden in 3 sarcomencentra; Antoni van
Leeuwenhoek ziekenhuis - het Nederlands Kanker Instituut, het Erasmus
Universitair Medisch Centrum en het Leids Universitair Medisch Centrum. De
startydosis Pazopanib bedraagt 400mg per dag aangezien voorafgaande fase I en
II studies aangetoond hebben dat 800mg per dag goed verdraagbaar is. Naast het
potentierende synergistische effect dan wel additieve antitumor effect, zouden
ook de bijwerkingen door de combinatie therapie verstekt kunnen worden.
Derhalve is 50% van de dosering gegeven in fase I, II en III monotherapie
studies een conservatieve startdosis.
Het protocol zal een 3 + 3 opzet volgen (zie Figuur 1 and Tabel 1 in het
Protocol)
Per cohort zullen 3 patiënten behandeld worden conform het protocol (sectie
4.1.1). Het tijdinterval tussen de start van behandeling van de eerste patiënt
van een cohort en de derde patiënt van dat cohort moet minimal gelijk zijn aan
of groter zijn dan 3 weken teneinde te vermijden, dat 3 patiënten van hetzelfde
cohort simultaan zouden starten. De dosis kan geëscaleerd worden als de derde
patiënt van het laatste cohort geen enkele DLT binnen 3 weken na het einde van
de behandeling vertoonde. Indien 1 patiënt een DLT vertoont dan zullen
additioneel 3 patiënten dezelfde dosislevel toegediend krijgen (nogmaals; het
tijdinterval tussen start van behandeling van de eerste patiënt van een cohort
en de derde patiënt van dat cohort dient minimaal 3 weken te zijn ten einde te
vermijden, dat 3 patiënten van hetzelfde cohort simultaan zouden starten).
Indien slechts 1 van de 6 patiënten een DLT ondervindt, kan de dosis worden
geëscaleerd naar de volgende dosis level. Als 2 (of meer) van de 6 patiënten
een DLT ondervinden, dan zal het voorgaande dosis level als de aanbevolen fase
II dosis (RPTD) worden aangemerkt. (het onderhavige dosis level wordt
beschouwd als de maximaal toedienbare dosis (MAD).
Het protocol zal NIET een 3 + 3 opzet volgen, daar waar het de wondcomplicaties
betreft. De redden hiervoor ligt in het gegeven van het basis risico op
wondcomplicaties na chirurgie voorafgegaan door radiotherapie. O*Sullivan heeft
een fase III studie gerapporteerd waarin pre- versus postoperatieve
radiotherapie bij extremiteitsarcoom werd gerandomiseerd. Een 35% incidentie
(31/88 patiënten) op wondcomplicaties werd gezien{O'Sullivan, 2002} na 4
maanden follow up. Aangezien de beslissing op dosisescalatie genomen zal worden
na 3 weken na operatie zal waarschijnlijk een kleiner percentage wond
complicaties verwacht kunnen worden. Indien men aanneemt dat 25 % wond
complicaties reëel is, dan is de kans dat 0, 1, 2 of 3 patiënten in een cohort
wond complicaties zullen ervaren 42%, 42%, 14% en 2% respectievelijk (volgens
een binominale distributie met n=3 and P(wond complicatie) =0.25). Derhalve
wordt de DLT voor wond complicaties na chirurgie gedefinieerd als meer dan 2
van de 3 (of meer dan 3 van de 6) patiënten een wond complicatie ervaren..
Onderzoeksproduct en/of interventie
25 x 2Gy preoperatieve radiotherapie gelijktijdig met en 1 week voorafgegaan door Pazopanib in opklimmende doseringen.
Inschatting van belasting en risico
• De bekende bijwerkingen van Pazopanib
• De herhaalde tumor bioptiën
• De herhaalde MRI scans
• De psychologische belasting gepaard gaande met deelname aan een klinische
studie
Publiek
Plesmanlaan 121
Amsterdam 1066 CX
NL
Wetenschappelijk
Plesmanlaan 121
Amsterdam 1066 CX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Histologisch bewezen nieuw gediagnosticeerde intermediair tot hooggradige weke delen
tumoren in armen of benen of in het hoofd-hals gebied, waarbij de behandeling een combinatie van zowel
chirurgie als radiotherapie dient te zijn (diep gelegen, meer dan 5 cm volgens RECIST criteria,
graad II en III volgens de WHO definitie).
2. Leeftijd > 18 jaar.
3. Conditie status 0-1 (ECOG).
4. De afwezigheid van elke psychologische, familiaire, sociologische of geografische
voorwaarde, die deelname aan deze studie evenals de poliklinische controles zouden kunnen
verhinderen. Deze voorwaardes dienen met de patiënt besproken te worden voor registratie in
de studie.
5. Voordat de patiënt geregistreerd mag worden, dient hij of zij ondertekend toestemming te
geven volgens ICH/GCP en nationale zowel als lokale richtlijnen.
6. Mogelijkheid van toegang tot veneus bloed voor farmacokinetiek afnames.
7. In staat zijn tabletten te slikken en binnen te houden
8. Levensverwachting langer dan 12 weken.
9. Adequate orgaanfuncties.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Voorafgaande maligniteiten, behalve patiënten die een eerdere maligniteit hebben gehad en al
5 jaar ziektevrij zijn of patiënten met in de voorgeschiedenis een volledig verwijderd niet
melanomateuze huidtumor of een succesvol behandeld in situ carcinoom.
2. Patiënten met recidief sarcomen (zelfs zonder voorafgaande radiotherapie)
3. Ewing sarcomen en andere tumoren uit de PNET familie, rhabdomyosarcomen (zowel op de
kinderleeftijd als bij volwassenen), osteosarcomen.
4. Klinisch significante gastrointestinale afwijkingen, welke interfereren met de orale dosering
zoals :
a. actief maagzweerlijden;
b. bekende intraluminale metastasen en/of verdacht voor bloeding;
c. inflammatoir darmlijden, colitis ulcerosa of andere gastrointestinale afwijkingen met een
verhoogd risico tot perforeren;
d. een voorgeschiedenis van abdominale fistels, gastrointestinale perforaties of intra-
abdominale abcessen, binnen 28 dagen voorafgaande aan het onderzoek;
e. uitgebreide darm- of maagresecties.
5. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als een systolische bloeddruk >140 of een
diastolische bloeddruk >90, ongeacht het aantal anti-hypertensiva.
6. Instabiele of serieuze gelijktijdig aanwezige ziektes (zoals actieve infecties, waarvoor
systemische behandeling nodig is).
7. Verlenging van gecorrigeerde QT intervallen (QTc) groter dan 480 millisec.
8. Een voorgeschiedenis van 1 of meer van de volgende cardiovasculaire afwijkingen in de
afgelopen 6 maanden:
a. coronair angioplastiek en/of stents;
b. myocardinfarct;
c. onstabiele angina;
d. symptomatische perifere vasculaire aandoeningen;
e. coronair bypass chirurgie;
f. klasse 2, 3 of 4 myocardfalen, zoals gedefinieerd door de New York Heart Association
(NYHA);
g. geschiedenis van cerebrovasculair accident, longembolie of onbehandelde diepveneuze
trombose in de afgelopen 6 maanden.
9. Macroscopische hematurie.
10. Hemoptoë, die klinisch relevant was in de 4 weken voorafgaande aan de orale medicatie.
11. Actieve bloeding of bloedingsneiging.
12. Voorafgaande uitgebreide chirurgie of trauma, in de 28 dagen voorafgaande aan de studie,
en/of de aanwezigheid van een niet genezende wond, botbreuk of zweer.
13. Chemotherapie of bestraling in de 2 weken voorafgaande aan de studie.
14. Biologische therapie of behandeling met een medicijn in onderzoek in de 28 dagen
voorafgaande aan de studie of gedurende 5 halfwaardetijden van deze medicijnen, welke van
beide ook maar langer is.
15. Verboden medicaties, zoals opgenomen in de lijst in het protocol, in de 14 dagen
voorafgaande aan de studie dan wel 5 halfwaardetijden van deze medicijnen, welke dan ook
langer is, voorafgaande aan het eerste bezoek.
16. Bekende vroege of late overgevoeligheidsreacties of idiosyncrasie voor medicijnen chemisch
gerelateerd aan Pazopanib.
17. Patiënten mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven.
18. Hypothyreoidie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2009-014901-15-NL |
| CCMO | NL29294.031.09 |