wekelijks oraal docetaxel in combinatie met ritonavir

Voor patienten heeft orale toediening veel voordelen ten opzichte van
intraveneuze toediening. De biologische beschikbaarheid is echter vaak laag en
variabel. De biologische beschikbaarheid van docetaxel en paclitaxel zijn met
name laag door metaboliserende enzymen, Cytochroom P450 enzymen, en
transporterenzymenen, P-glycoproteine, die in grote getalen aanwezig zijn in
het maag darm stelsel. Remming van cytochroom P450 enzymen met ritonavir heeft
in een 'proof-of-concept trial' aangetoond dat het de
biologischebeschikbaarheid van docetaxel sterk verhoogd en mogelijk ook die van
paclitaxel.

Het primaire doel van dit onderzoek is de vaststelling van de maximaal
toelaatbare dosering voor een nieuwe formulering van oraal docetaxel in
combinatie met ritonavir in een wekelijks schema.

Het doel van het amendement (behandelarm B)is om te kijken wat de invloed is
van een tweede ritonavir dosering 4 uur na inname docetaxel is op de
farmacokinetiek.

Het doel van het tweede amendement ( behandelarm C) is om te kijken of een
nieuwe formulering in de vorm van een capsule (ModraDoc001 capsules) van
docetaxel eveneens goed wordt ogpenomen in vergelijking met de orale
drinkoplossing.

Uit de resultaten van arm C, blijkt dat ModraDoc001 capsules betere
farmacokinetische eigenschappen heeft dan de drinkoplossing. Met name een
lagere variabiliteit tussen patienten. Daarom wordt na goedkeuring van
amendment 3, Arm A en Arm B voortgezet met ModraDoc001 capsules. Voor Arm A is
dat vanaf doselevel 2, dit doselevel wordt dan 40 mg ModraDoc001 capsules. En
patienten in arm B krijgen elke kuur 30 mg ModraDoc001 capsules.

Het doel van amendement 4 is:
1. de recent ontwikkelde orale capsuleformulering met docetaxel (ModraDoc001
capsules) leidt tot een significante systemische blootstelling zonder gebruik
van een booster drug
2. of ook andere veel gebruikte remmers van CYP3A, met name ketoconazole en
grapefruit sap, in combinatie met ModraDoc001 capsules de systemische
blootstelling aan docetaxel adequaat verhogen
3. of boosting met ritonavir ook effectief is bij oraal paclitaxel

Het doel van amendement 5 is:
] onderzoek of oraal docetaxel goed kan worden opgenomen met behulp van de
hulpstof claritromycine (een macrolide antibioticum). Dit middel is een bekende
remmer van metabolisme van orale geneesmiddelen en zou als alternatief kunnen
fungeren voor RTV. [arm G in het protocol]
2] onderzoek of oraal paclitaxel goed kan worden opgenomen met behulp van de
hulpstof claritromycine. Dit zou verder onderbouwen dat remming van metabolisme
in de epitheellaag van de darm een nuttige strategie is voor de orale opname
van paclitaxel. Tot recent was de gedachte dat met name remming van transport
(door remming van P-glycoproteine) de enige effectieve manier zou zijn om
paclitaxel opgenomen te krijgen.[arm H in het amendement]
3] onderzoek of oraal paclitaxel goed kan worden opgenomen met behulp van de
hulpstof ketoconazol (analoog aan de vraagstelling onder 2] en zoals eerder
succesvol toegepast in combinatie met docetaxel in het vorige amendement. [arm
I in het amendement]
4] onderzoek of recent ontwikkelde nieuwe capsules met paclitaxel (Modrapac001)
goede opname geven aan paclitaxel. RTV zal gebruikt worden als booster. [arm J
in het amendement]

Het doel van amendement 6 is:
1] onderzoek of de combinatie docetaxel ritonavir verder kan worden verbeterd
door een hogere dosering ritonavir. Patienten krijgen de eerste en tweede kuur
danwel 100 of 200 mg ritonavir. (Arm K)
2] Onderzoek of de formulering van de docetaxel capsules verder kan worden
verbeterd middels een maagsapresistente coating. (Arm L)
3] Onderzoek of de formulering van de paclitaxel capsules verder kan worden
verbeterd middels een maagsapresistente coating. (Arm M)

amendement 7:
patiënten die worden behandelde in het 5e en hogere doselevels krijgen geen
lage dosering intraveneus docetaxel.

amendement 8:
doselevel 6 wordt 60 mg ModraDoc001 in combinatie met 200 mg RTV.
verwijderen arm L en M (zie amendment 6)
toevoegen arm L: 100 of 200 mg RTV in combinatie met oraal paclitaxel

amendement 9:
toevoegen van extra farmacogenetica

amendment 10:
switch van ritonavir capsules naar ritonavir tabletten.

amendement 11:
lichamelijk onderzoek 1x per 2 weken wekelijks.

amendement 13:
Beoordeling van de veiligheid en blootstelling aan docetaxel van de tablet
formulering ModraDoc005 en beoordeling van de DLT

amendement 14:
Beoordeling van de veiligheid en blootstelling aan doctaxel van de tablet
formulering ModraDoc006 en beoordeling van de DLT

Arm A
De optimale docetaxel dosering in combinatie met ritonavir wordt bepaald
middels escalatie van de dosering. Drie patienten worden ingedeeld in elk
doselevel.
Op dag 1 van de eerste week ontvangt elke patient 20 mg docetaxel iv en 100 mg
ritonavir.
op dag 1 van de volgende en alle daar op volgende weken, krijgt de patient
ritonavir en oraal docetaxel, gedoseerd volgens het doses escalatie schema.
Deze behandeling wordt voortgezet totdat er ernstige bijwerkingen optreden of
bij progressieve ziekte.
Vanaf doselevel 2 wordt een nieuwe formulering bebruikt voor
Docetaxel,ModraDoc001 capsules, welke is onderzocht in Arm C van deze studie.
vanaf doselevel 5 krijgen patienten geen iv docetaxel meer. de patienten
beginnen dan direct met oraal docetaxel. PK wordt dan vervolgens 2 x bestudeerd
bij oraal docetaxel.

Arm B:
In totaal 6 patienten worden gerandomiseerd in 2 groepen. groep 1 krijgt
onderstaand schema, groep 2 krijgt eerst kuur 2 en vervolgens kuur 1.
Kuur 1 dag 1: 20 mg docetaxel oraal en 100 mg ritonavir
Kuur 2 dag 1: 20 mg docetaxel oraal en 100 mg ritonavir, 4 uur na inname volgt
een tweede dosering van 100 mg ritonavir
kuur 3 en volgende krijgen de patienten 30 mg docetaxel in combinatie met 100
mg ritonavir. Dit is de start dosering van Arm A. Deze behandeling wordt
voortgezet totdat er ernstige bijwerkingen optreden of bij progressieve ziekte.
De eerste 2 patienten zijn volgens het bovenstaande schema behandeld. Hierna
volgende patienten worden vanaf kuur 1 behandeld met 30 mg ModraDoc001
capsules.

Arm C:
In totaal 6 patienten worden gerandomiseerd in 2 groepen. groep 1 krijgt
onderstaand schema, groep 2 krijgt eerst kuur 3 en vervolgens kuur 1.
Kuur 1 dag 1: 30 mg docetaxel i.v. drinkoplossing en 100 mg ritonavir
Kuur 2 dag 1: 30 mg docetaxel nieuwe formulering (ModraDoc001 capsules) en 100
mg ritonavir
Kuur 3 dag 1: 30 mg docetaxel nieuwe formulering (ModraDoc001 capsules) en 100
mg ritonavir
kuur 4 en volgende krijgen de patienten 30 mg docetaxel in combinatie met 100
mg ritonavir. Dit is de start dosering van Arm A. Deze behandeling wordt
voortgezet totdat er ernstige bijwerkingen optreden of bij progressieve ziekte.

Arm D en E:
- tijdens week 1 eenmalig ModraDoc001 capsules (=capsuleformulering met
docetaxel)
- gevolgd door ModraDoc001 capsules + ritonavir dan wel ketoconazole (arm D),
in week 2 respectievelijk week 3 waarbij de ritonavir/ketoconazole volgorde
wordt gerandomiseerd

In arm E betreft het grapefruit sap in plaats van ketoconazole.

Arm G
In totaal 4 patienten worden gerandomiseerd in 2 groepen. groep 1 krijgt
onderstaand schema, groep 2 krijgt eerst kuur 2 en vervolgens kuur 1.
Kuur 1 dag 1: 30 mg ModraDoc001 capsules en 100 mg ritonavir
Kuur 2 dag 1: 30 mg ModraDoc001 capsules en 1000 mg claritromycine

*In the best interest* worden patiënten in arm D, E en G vervolgens behandeld
met wekelijks 30 mg ModraDoc001 capsules plus 100 mg ritonavir conform het
recent vastgestelde veilige dosisniveau in de lopende studie.

Arm K:
In totaal worden 4 patienten gerandomiseerd in 2 groepen. groep 1 krijgt
onderstaand schema, groep 2 krijgt eerst kuur 2 en vervolgens kuur 1.
Kuur 1 dag 1: 30 mg ModraDoc001 capsules en 100 mg ritonavir
Kuur 2 dag 1: 30 mg ModraDoc001 capsules en 200 mg ritonavir

Arm L:
In totaal worden 4 patienten gerandomiseerd in 2 groepen. groep 1 krijgt
onderstaand schema, groep 2 krijgt eerst kuur 2 en vervolgens kuur 1.
Kuur 1 dag 1: 40 mg ModraDoc001 capsules en 100 mg ritonavir
Kuur 2 dag 1: 40 mg ModraDoc002 capsules en 100 mg ritonavir

*In the best interest* worden patiënten in arm K en L vervolgens behandeld met
wekelijks 40 mg ModraDoc001 capsules plus 100 mg ritonavir conform het recent
vastgestelde veilige dosisniveau in de lopende studie.


Arm F:
-4 patiënten krijgen oraal paclitaxel + ritonavir dan wel cyclosporine A, in
week 1 respectievelijk week 2 waarbij de cyclosporine/ritonavir volgorde wordt
gerandomiseerd.

Arm H en I:
-4 patienten per arm krijgen het zelfde schema als in arm F, echter in plaats
van cyclosporine krijgen patienten in ARM H 1000 mg claritromycine en in ARM I
400 mg ketoconazol.

Arm J:
In totaal 4 patienten worden gerandomiseerd in 2 groepen. groep 1 krijgt
onderstaand schema, groep 2 krijgt eerst kuur 2 en vervolgens kuur 1.
Kuur 1 dag 1: 30 mg paclitaxel i.v. drinkoplossing en 100 mg ritonavir
Kuur 2 dag 1: 30 mg docetaxel nieuwe formulering (ModraPac001 capsules) en 100
mg ritonavir

Arm M: Gewijzigd in amendement 13, deze arm is nooit uitgevoerd/gestart.
In totaal worden 4 patienten gerandomiseerd in 2 groepen. groep 1 krijgt
onderstaand schema, groep 2 krijgt eerst kuur 2 en vervolgens kuur 1.
Kuur 1 dag 1: 30 mg ModraPac001 capsules en 100 mg ritonavir
Kuur 2 dag 1: 30 mg ModraPac002 capsules en 100 mg ritonavir

Arm M: na amendement 13
Dosis escalatie met ModraDoc005 tabletten, per dose level 3-12 patienten,
maximaal 18 patienten in de arm.

Arm N: amendement 14
Dosis escalatie met ModraDoc006 tabletten, per dose level 3-12 patienten,
maximaal 18 patienten in de arm.


*In the best interest* worden patiënten in arm F, H, I, J vervolgens behandeld
met wekelijks 90 mg/m2 paclitaxel toegediend middels een 1 uur durend infuus.

De veiligheid van oraal docetaxel en oraal paclitaxel zijn naar verwachting
gelijk aan intraveneus toegediend docetaxel. Maag darm klachten zouden
misschien vaker voor kunnen komen vanwege de orale toediening.
25 patienten, behandeld in een fase II studie met wekelijks 100 mg oraal
docetaxel en 15 mg/m2 cyclosporine, waren evalueerbaar voor respons en
toxiciteit. De voornaamste bijwerkingen waren: neutropenie, diarree, nagel
toxiciteit, en vermoeidheid.

Ritonavir is aan gezonde vrijwilligers toegediend tot 2 maal daags 600 mg.
braken, misselijkheid en abdominale pijn werden regelmatig gezien op dit
doselevel. Deze bijwerking correleren met ritonavir plasma levels.
In deze studie, waarbij patienten wekelijks 100 mg ritonavir krijgen, worden
de belasting en riscico's voor de patient laag ingeschat.

Bijwerkingen van cyclosporine en ketoconazol worden ook niet verwacht. beide
middelen worden aan patienten (afhankelijk van de behandelarm) slechts 1 maal
toegediend met een standaard dosering. Bijwerkenen van deze middelen treden pas
op na herhaaldelijk gebruik.

Bijwerkingen van claritromycine zijn mogelijk. De dosering is de maximale
dagdosering. Bij deze dosis kan diarree, misselijkheid en braken voorkomen.

Over het geheel genomen zijn de met de onderzoeksprocedures samenhangende
risico's laag. Bij de meeste patienten veroorzaakt het inbrengen van de naald
voor bloedmonsters geen ernstige problemen. Er kunnen op de prikplaats echter
bloedingen, bloeduitstortingen, ongemak, infecties en/of pijn ontstaan.