De biologische effecten van veroudering in relatie tot acute myeloide leukemie (AML) bij oudere patiënten

Acute myeloide leukemie (AML) is een kwaadaardige ziekte van het bloed. AML
komt op alle leeftijden voor, maar voornamelijk bij oudere patiënten (>60
jaar). De afgelopen decennia is er veel vooruitgang geboekt in de
behandelresultaten van deze ziekte. Echter, alleen patiënten jonger dan 60 jaar
hebben hiervan geprofiteerd. Vanwege verschillen in klinische eigenschappen (bv
inherente chemotherapie resistentie) en biologische eigenschappen (bv het meer
voorkomen van complexe afwijkende karyotypes) bij AML van oudere patiënten,
wordt AML bij ouderen steeds vaker beschouwd als een aparte ziekte. Het
ontbreken van moleculaire gegevens om deze verschillen tussen AML bij ouderen
en AML bij jongeren te verklaren, heeft ons gemotiveerd om gen-expressie
profielen van AML cellen van jonge en oude patiënten te vergelijken. Dit
onderzoek toonde aan dat er inderdaad moleculaire (=gen-expressie) verschillen
zijn tussen AML cellen van oudere en jongere patiënten. Een opvallend gen in
deze set was p16, dat minder tot expressie kwam bij AML cellen van oudere
patiënten, terwijl het tijdens normale veroudering van gezonde hematopoietische
stamcellen juist hoger tot expressie komt. Er wordt zelfs algemeen aangenomen
dat de verhoogde expressie van p16 tijdens veroudering een belangrijke rol
speelt om beschadigde stamcellen *uit te zetten* zodat deze geen kwaadaardige
ziekte meer kunnen veroorzaken. Als gevolg hiervan neemt het aantal functionele
stamcellen af en daardoor het herstelvermogen van de verschillende weefsels.
Dus de verhoogde expressie van p16 tijdens veroudering beschermt ons tegen
kanker, die veroorzaakt zou worden door ophoping van schade aan DNA en eiwitten
tijdens het ouder worden, met als consequentie dat we verouderen. Vanuit dit
perspectief geeft de verlaagde expressie van p16 in AML cellen van oudere
patiënten een interessante link tussen veroudering en kanker. De verlaagde
expressie van p16 in AML cellen van oudere patiënten ten opzichte van jongere
patiënten, suggereert dat het uitschakelen van mechanismen die ons beschermen
tegen ophoping van DNA schade (zoals verhoogde expressie van p16), de
ontwikkeling van leukemie in oude stamcellen bevorderen.
Doel van dit onderzoek is om meer inzicht te krijgen in de relatie tussen
veroudering en kanker. In de eerste plaats willen we een lijst van genen
samenstellen, naast p16, die een specifieke rol spelen bij het ontwikkelen van
AML bij oudere patiënten. In vervolg experimenten willen we het biologisch
belang van deze genen in CD34+ gezonde en AML cellen aantonen. Verder willen we
begrijpen waarom het aanzetten van een bepaald oncogen in een jonge stamcel
andere consequenties heeft dan het aanzetten van dit oncogen in een oude
stamcel. Technisch kunnen we dit bereiken door oude en jonge hematologische
stam-/voorloper- cellen te infecteren met virussen waarin een bepaald kanker
gen aanstaat. Ook de oorzaak waarom bepaalde genen tijdens normale veroudering
in gezonde weefsels anders tot expressie komen dan in AML cellen willen we
onderzoeken. We zullen hierbij vooral focussen op epigenetische regulatie
mechanismen.

Doel van dit onderzoek is om meer inzicht te krijgen in de relatie tussen
veroudering en kanker.

Zie hoofdstuk 4 en 5 protocol.

Risico's voor deelnemers aan het onderzoek zijn:
1. De operatie zal een paar minuten worden vertraagd voor oudere deelnemers die
een heupvervanging ondergaan.
2. Er worden geen risico's verwacht voor vrijwilligers jonger dan 35 jaar en de
gezonde mogelijk donoren.
3. Bloeding als gevolg van de beenmergpunctie wordt niet als probleem
beschouwd.