Functionele Determinanten van Bradykinesie bij de Ziekte van Parkinson: Een Kinematische, Neuro-fysiologische en Psycho-fysiologische Studie.

De ziekte van Parkinson (ZvP) is een neurodegeneratieve aandoening met als
kernsymptomen tremor, rigiditeit, houdingsinstabiliteit en bradykinesie.
Behalve deze motore symptomen zijn ook niet-motore systemen aangedaan, zoals de
sensorische informatieverwerking en de sensoro-motore integratie bij de ZvP.
Voor het adequaat kunnen reageren op externe stimuli is met name visuo-motore
integratie van belang.

Visuo-motore integratie zorgt er voor dat bewegingen continu worden afgestemd
op basis van visuele waarneming. In onze eerdere studie met functionele
Magnetische Resonantie Imaging (fMRI) bleken de Basale Ganglia (BG) een
cruciale rol te spelen in de inschatting van snelheden van bewegende
voorwerpen. De betrokkenheid van de BG in tijdsinschattingen werd verder
ondersteund door een studie, waaruit bleek dat patiënten met ZVP de snelheid
van een op een scherm bewegend voorwerp afwijkend inschatten . In het verlengde
hiervan bleek er een correlatie te bestaan tussen de ernst van de bradykinesie
en de inschatting van waargenomen versnellingen. In deze studie zal deze
correlatie verder worden onderzocht.

Meer specifiek bleek in de laatste studie een negatieve correlatie te bestaan
tussen de ernst van de bradykinesie en de mate waarin een vertraging van een
bewegende bal werd waargenomen. Hierbij was het zo dat bij patiënten met
ernstigere bradykinesie de waarneming van vertraging beter overeen kwam met de
fysieke werkelijkheid dan bij patiënten met minder ernstige bradykinesie. Een
mogelijke verklaring voor deze zogenaamde *acceleratie bias* is dat er voor het
uitvoeren van bewegingen een feed-forward proces moet plaatsvinden om de tijd
te overbruggen die de hersenen nodig hebben om waarnemingen te verwerken en om
te zetten in een motoor programma. Deze *acceleration bias* heeft mogelijk een
verband met de zogenaamde *flash-lag* illusie waarbij de positie van een
bewegend object wordt waargenomen vóór een stilstand punt. Tot nu toe is het
neurale mechanisme dat ten grondslag ligt aan deze flash-lag illusie nog niet
opgehelderd. Een recente studie toonde dat Transcraniele Magnetische Stimulatie
(TMS) van het hersengebied MT+ (betrokken in de waarneming van bewegingen) en
niet van het hersengebied V1/2 (de primaire visuele cortex) de waargenomen
flash-lag illusie reduceert. In een recente fMRI studie van onze groep lijkt
het gebied MT+ bij visuomotore informatieverwerking bij ZVP specifieke
afwijkingen te vertonen.

De functionele basis van bradykinesie is nog niet opgehelderd. Een hypothese is
dat de output van de BG, waar bij de ZvP een tekort aan dopamine bestaat,
gestoord is waarbij programma*s die bewegingen voorbereiden en uitvoeren niet
versterkt worden. Dit zou het gevolg kunnen zijn van pathologische
synchronisatie in de BG, met name in de subthalamische nucleus (STN).
Stimulatie van de STN met 20 Hz leidde bij een studie tot een verergering van
de bradykinesie maar dit effect werd in een andere studie niet opnieuw
gevonden, maar juist bij een lagere frequentie.

In tegenstelling tot de frequente van subcorticale oscillaties is er weinig
bekend over corticale oscillaties bij bradykinesie. Ondanks enkele eerdere
studies die het tegendeel lieten zien, werd tot voor kort aangenomen dat de
corticale achtergrondactiviteit niet vertraagd is bij niet-dementerende ZvP
patiënten. Recent is echter aangetoond dat EEG-activiteit diffuus vertraagd is
bij ZvP patiënten zonder dementie. Bij deze groep werd ook een statistisch
significante associatie gevonden tussen de motore disfunctie en de vertraging
van occipitale achtergrondactiviteit in rust. In deze studie werd echter niet
specifiek gekeken naar bradykinesie. In tegenstelling tot de rustactiviteit is
er wel bekend dat de mate waarin de achtergrondritmiek verdwijnt bij bewegingen
wel gecorreleerd is met de mate van bradykinesie.

Bradykinesie wordt klinisch onderzocht door middel van de bradykinesie-items
van de Unified Parkinson*s Disease Rating Scale (UPDRS). In vergelijking met de
andere UPDRS-items is het vaststellen van bradykinesie met UPDRS het minst
betrouwbaar. Derhalve zijn recent kwantitatieve metingen met bewegingssensoren
ontwikkeld. Deze zijn echter nog niet gevalideerd.

Primaire doel
1. Onderzoeken of een verminderde flash-lag illusion is geassocieerd met ZVP en
in het bijzonder met de hiermee gepaard gaande bradykinesie.

Secundaire doel(en)
2. Bradykinesie kwantificeren met behulp van bewegingssensoren en deze testen
valideren met behulp van een klinische beoordeling van een deskundige op het
gebied van bewegingsstoornissen.
3. Bradykinesie correleren met de dominerende EEG-achtergrondactiviteit.

Een prospectieve cohortstudie zal worden uitgevoerd door de afdeling Neurologie
van het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG).

Het onderzoeksprotocol omhelst de volgende onderdelen:

1. Een korte neurologische beoordeling (UPDRS III) waarbij karakteristieke
motore kenmerken van ZVP zullen worden onderzocht. Proefpersonen zullen worden
gefilmd tijdens het onderzoek en bewegingssensoren zullen worden aangebracht op
relevante lichaamsdelen.
2. Proefpersonen zullen worden gevraagd gedurende circa 5 minuten een taak op
een toetsenbord uit te voeren om de bradykinesie te kwantificeren (de *BRAIN*
task).
3. Een subjectieve scoreschaal (1-10) waarmee proefpersonen aangeven in welke
mate zij zich traag voelen.
4. Een gedragsexperiment waarbij de proefpersonen beoordelen of een bewegende
bal tegelijkertijd stopt met een flits of niet. Deze test zal worden uitgevoerd
met behulp van een laptop. Proefpersonen kunnen antwoorden met behulp van een
muis. Deze opdracht zal circa 35 minuten duren en bestaat uit 3 series van 8
minuten met een pauze van 5 minuten.
5. Een EEG-registratie van 5 minuten bij de proefpersonen in liggende positie
met gesloten ogen.
6. Een korte cognitieve screening (SCOPA-COG)
7. Herhaling van de eerste 3 onderdelen na medicatie inname

- Patiënten worden getest aan het einde van het doseringsinterval van
ZVP-medicatie
- Na onderdeel 2 zullen patiënten hun medicatie innemen
- Controleproefpersonen zullen alleen onderdelen 1, 2, 4 en 5 ondergaan.

Er zijn geen risico*s verbonden aan deelname voor patiënten en
controleproefpersonen. Het onderzoek zal circa 2 uur duren. Gedurende deze
periode zullen de proefpersonen een gedragsexperiment uitvoeren, een korte
neurologische beoordeling en EEG ondergaan en een korte cognitieve vragenlijst
invullen. Er zijn geen potentiële voordelen voor de deelnemende patiënten.