Een pilot-studie van een eenmalige intra-articulaire injectie van autologe eiwitoplossing (APS) bij patiënten met artrose (OA) van de knie.

Knie-artrose (OA) is een langzame progressieve, degeneratieve, en invaliderende
ziekte van articulaire gewrichten die niet alleen ouderen treft, maar ook
jongere, actievere patiënten, bv. patiënten met trauma of die lange tijd zware
sporten beoefend hebben. Opereren is een veel gebruikte en klinisch succesvolle
optie van behandeling van degeneratieve artrose. Echter, de succesratio bij de
behandeling van pré-degeneratieve OA is wisselend. Huidige opties zijn het
toedienen van nonsteroïdale anti-inflammatoire medicijnen (NSAIDs),
corticosteroïde injecties en hyaluronzuur (HA) injecties. Ofschoon deze
behandelingen effectief zijn bij het verzachten van de pijn bij sommige
patiënten, grijpen zij niet aan op de biologische mechanismen die het
voortschrijden van de ziekte veroorzaken.
OA wordt primair gekarakteriseerd door chronische pijn en gewrichtsziekte en
ook door kraakbeendegeneratie en -verlies, subchondrale botvervorming en
verschillende gradaties van synoviale ontstekingen. OA-pijn is een complexe
respons voortkomend uit een samenspel van ontstekingen, radiologische ernst,
innervatie van het articulaire kraakbeen, zenuwgevoeligheid en psychologische
factoren. Ontstekingen die in verband gebracht worden met OA resulteren in
gewrichtsstijfheid en pijn, waarbij patiënten potentieel lokale warmte,
gevoeligheid en effusie ervaren. Ofschoon OA wordt geclassificeerd als een
non-inflamatoire ziekte, zijn ontstekingen onderdeel van veel symptomen en
progressie van OA. Van pro-inflammatoire cytokinen is bekend dat ze betrokken
zijn bij de OA-ontwikkeling. Cytokinen zoals interleukin-1β (IL-1),
tumornecrose factor alpha (TNFα), IL-6, en IL-8 maken onderdeel uit van de
initiatie en het onderhoud van ontstekingen bij medierende cel-cel interacties.
Van deze wordt IL-1 verondersteld een sleutelrol te spelen. De cytokinen die
geassocieerd worden met ontstekingen bij OA, primair IL-1 en TNFα, zijn ook
onderdeel van kraakbeenmatrix afbraak. Deze cytokinen zetten cellen in het
gewricht aan matrix metalloproteinases (MMPs) te produceren die op hun beurt
weer verantwoordelijk zijn voor de afbraak van de kraakbeen matrix. De
interacties tussen chondrocyten in articulair kraakbeen, synovium, en IL-1β en
TNFα resulteren in een positieve feedbacklus die ontstekingsprocessen en
kraakbeenafbraak verder versterken met als gevolg een verhoogde beperking van
kraakbeenreparatie. IL-1, TNFα, IL-6, en IL-8, samen met zenuwgroeifactor
leiden ook tot zenuwgevoeligheid en -stimulatie.
Omdat zowel IL-1 en TNFα een sleutelrol spelen bij ontstekingen en
kraakbeenafbraak, zou een effectieve therapie er één zijn die beide cytokinen
remt. Er zijn verschillende potentiële IL-1 and TNFα-remmers die ontstekingen
en matrixdegeneratie zouden kunnen beperken. De anti-inflammatoire cytokine
interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra) is een antagonist voor de IL-1
receptor en kan de signaalactiviteit van IL-1 blokkeren, maar heeft zelf geen
signaalveroorzakende activiteit. Oplosbare vormen van de IL-1 celreceptor
(sIL-1R) kunnen zich competitief hechten aan IL-1 en daarom IL-1 biologische
activiteit reduceren. Additioneel, oplosbare vormen van de celreceptoren voor
TNFα, bekend als sTNF RI en sTNF RII, kunnen hechten aan TNFα en voorkomen dat
de cytokine zicht hecht aan een oppervlaktereceptor hetgeen zou leiden tot
vuren van de cel.
In Europa is een methode onderzocht van balanceren van deze cytokinen door
autoloog geconditioneerd serum (ACS) te injecteren (op de markt gebracht door
Orthogen AG als Orthokine®). De ACS bevat opgehoogde niveaus van
anti-inflammatoire cytokinen en is veelbelovend gebleken bij een vergelijking
met HA- en placebo- (saline) behandelingen.
APS lijkt op ACS in die zin dat beiden autologe bloedproducten zijn die
geconcentreerde anti-inflammatoire cytokinen bevatten, en beiden zijn bedoeld
voor intra-articulaire injectie om OA te behandelen. APS bevat de
anti-inflammatoire cytokinen IL 1ra, sIL-1RII, sTNF-RI, en sTNF-RII in
concentraties die veel hoger liggen dan in geboorte whole blood. Bovenop de
anti-inflammatoire cytokinen zijn veel anabole cytokinen voor kraakbeen,
inclusief Insuline like growthfactor1 (IGF-1) en transforming growth factor β1
(TGF-β1), ook geconcentreerd in vele hogere niveaus dan te vinden is in whole
blood.

Het primaire doel van de studie is om de veiligheid en verdragelijkheid van een
eenmalige dosis APS bij patiënten met OA van de knie vast te stellen. Het
belangrijkste secundaire doel is om het potentieel van een pijnstillende effect
van een eenmalige dosis APS bij patiënten met OA van de knie vast te stellen.
Andere secundaire doelen betreffen het onderzoeken van een potentieel klinisch
voordeel van de functionaliteit en stijfheid van het gewricht.

Deze eerste in de mens, open-label, poliklinische studie zal de veiligheid,
verdraaglijkheid en potentieel klinisch voordeel van een eenmalig toegediende
dosis van APS bij patiënten met OA van de knie onderzoeken, waarbij op zijn
minst 1 voorgaande conservatieve OA behandeling is mislukt (fysiotherapie en/of
eenvoudige pijnstilling).
Gepland is om 10 patiënten te behandelen in één centrum in Europa.
Tijdens Visite 1, nadat de patiënten toestemming hebben gegeven, worden
patiënten gescreend op geschiktheid. Screening onderzoeken bevatten demografie,
medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, knie onderzoek, vitale tekenen,
ECG, klinische laboratorium tests (hematologie, stolling, bloedchemie en urine
analyse), een serum zwangerschapstest (indien van toepassing), een urinetest op
medicijn- en alcoholgebruik en de Western Ontario and McMaster Universities OA
index-vragenlijst die gebruik maakt van de Likert scale, Versie 3.1 (WOMAC LK
3.1). Patiënten zal gevraagd worden geen noodmedicatie (acetaminophen)
gedurende tenminste 48 uur voor Visite 2 (Dag 1) en volgende visites te
gebruiken.

Tot 8 weken na screening zullen patiënten terugkeren naar het ziekenhuis 's
morgens voor Visite 2, de behandelingsvisite (Dag 1). Voor APS voorbereiding en
behandeling worden baseline onderzoeken gedaan, waaronder vitale tekenen, knie
onderzoek, een urine zwangerschapstest (indien van toepassing), de WOMAC LK 3.1
vragenlijst en Global Impression of Severity (van OA) schalen (PGI-S and CGI
S), door de patiënt en de klinisch onderzoeker.

Patiënten zullen een bloedafname ondergaan waaruit de APS zal worden bereid
voor injectie en om cytokine niveaus te meten. Nadat alle (indien mogelijk)
gewrichtsvloeistof is opgezogen, zal ongeveer 2,5ml APS in het gewricht
geïnjecteerd worden. Omdat dit een eerste studie in de mens is, zullen alle
patiënten die een injectie van APS ontvangen, gemonitored worden in het
ziekenhuis gedurende 2 uur na de injectie en thuis gebeld worden in de namiddag
en avond om de veiligheid en verdragelijkheid te beoordelen.

Ook zullen de eerste 3 of 4 patiënten die een injectie met APS ontvangen
sequentieel behandeld worden met een minimum van 24 uur tussen hen. De
onderzoeker zal alle patiënten 24 tot 26 uur post-injectie bellen om te
verifiëren of alles goed men hen gaat. Als er geen nadelige effecten worden
gezien, zullen de volgende patiënten sequentieel behandeld worden zonder
vereiste van een minimuminterval tussen hen. Voordat patiënten het ziekenhuis
verlaten (na 2 uur na de injectie), wordt hen verteld om de fysieke activiteit
gedurende 14 dagen te beperken tot een minimum (om niet het pré-injectie niveau
te overstijgen). Als patiënten verwachten hun inspanningsniveau's significant
te verhogen op enig tijdstip gedurende de studie, zal hun gevraagd worden om
het centrum te contacteren om hun inspanningsniveau's te bespreken. De
onderzoeker of staf van het centrum zullen elke patiënt op Dag 2 en Dag 3
bellen om elke nieuwe AE of co-medicatie te registreren. Veiligheid en
verdragelijkheid zullen worden beoordeeld post-injectie tijdens Visite 3 t/m 7
(in Week 1, Week 2, en Maanden 1, 3, and 6, respectievelijk). In Week 1 en 2 en
Maand 1, 3, and 6 zullen na de injectie de ernst en frequentie van de pijn,
stijfheid en gewrichtsfunctionaliteit worden beoordeeld door de patiënt die de
WOMAC LK 3.1-vragenlijst gebruikt. Ook worden op deze tijdstippen globale
inschattingen van de verandering van de ernst van OA ten opzichte van baseline
gemaakt door de patiënt en de onderzoeker (Clinical and Patient Global
Impression-Change, CGI-C and PGI-C).

Patiënten zullen een eenmalige injectie met autologe proteïne oplossing in de knie krijgen.

Belasting voor de patiënt:
Patiënten zullen ongeveer 2 uur in het ziekenhuis moeten blijven na de
injectie, zodat de arts zeker is dat er geen calamiteiten optreden na de
injectie. het centrum zal de patiënt ook in de namiddag en avond bellen en ook
op de 1e en 2e dag na de injectie om te informeren naar hun gezondheid.

De patiënt zal 5 keer naar het ziekenhuis terugkeren gedurende de volgende 6
maanden ( na 1 week, 2 weken, daarna na 1, 3 en 6 maanden) en tijdens elke
visite zal het ziekenhuis 2 vragenlijsten invullen (in totaal ongeveer 30
minuten). Ze zullen ook aan hun knie onderzocht worden.

De studiearts zal in totaal 151ml bloed afnemen (ongeveer een half kopje)
gedurende de studie (2 afnames van 55ml voor het injectiebloed en ongeveer 10ml
bloed voor de analyse voor laboratoriumtests gedurende elk van de volgende
visites: visite 1 [screening], visite 4 [week 2] en visite 7 [maand 6] )

Risico's en complicaties voor de patiënt:
De mogelijke neveneffecten van bloedafnames zijn hetzelfde als bij elke
bloedafname. Deze houden pijn, bloedingen en blauwe plekken in. Er is ook een
laag risico op infectie, diep veneuze trombose, littekenvorming of
zenuw/zenuwstelsel beschadiging. Mogelijke neveneffecten van de knie-injectie
zijn bekend van andere knie-injecties en houden verergering van pijn en/of
kniefunctie en zwelling in. Deze kunnen enkele dagen aanhouden. Er is ook een
kans op infectie.

Voordelen en nadelen van deelname:
Er is een mogelijkheid van een heilzame repons op de behandeling en de patiënt
zal extra onderzoek van zijn knie hebben. Deze extra onderzoeken houden echter
verdere visites aan het ziekenhuis in.