Gerandomiseerd, dubbelblind fase III onderzoek van 96 weken naar de veiligheid en werkzaamheid van GSK1349572 in combinatie met Kivexa (eenmaal per dag) in vergelijking met Atripla bij HIV-1 geïnfecteerde volwassenen die niet eerder antiretrovirale therapie hebben gebruikt (ING114467)

Integraseremmers behoren tot een nieuwe antiretrovirale geneesmiddelenklasse.
Het virale enzym integrase katalyseert diverse belangrijke stappen in de
levenscyclus van HIV en is verantwoordelijk voor de insertie van het virale
genoom in de gastcel. Raltegravir was de eerste integraseremmer die werd
geregistreerd voor de behandeling van HIV-1 geïnfecteerde patiënten.
Raltegravir heeft een uitstekende antivirale activiteit als eerstelijns
behandeling en bleek *non-inferior* aan efafirenz-bevattende (Sustiva)
behandeling. De tijd tot virale suppressie was korter met raltegravir dan met
efavirenz. Ook waren er in de raltegravirgroep minder medicatiegerelateerde
bijwerkingen en waren er minder uitvallers door AEs. Dit wijst op een betere
lange termijn verdraagbaarheid van integraseremmers. Raltegravir moet 2 maal
per dag worden toegediend. Dit, in combinatie met een mogelijk snelle
resistentieontwikkeling, is een reden voor de ontwikkeling van nieuwe
integraseremmers die deze nadelen niet hebben.
GSK1349572 (dolutagravir) is een nieuwe integraseremmer met een
plasmahalfwaardetijd van 14 uur, waardoor eenmaal daagse dosering realiseerbaar
lijkt. De antivirale werkzaamheid is groot. Door het ontbreken van CYP P450
remming, lijkt de kans op interacties klein.
De huidige studie is opgezet om veiligheid en werkzaamheid te onderzoeken bij
patiënten die niet eerder antiretrovirale therapie gehad hebben.
Amendement 04-05: Toevoeging van een open-label gerandomiseerde fase voor beide
armen van week 96 tot week 144 om lange termijn veiligheidsgegevens te
verzamelen.

Primair: Antivirale effectiviteit van dolutagravir in combinatie met Kivexa
(abacavir en lamivudine) na 48 weken behandeling in vergelijking met Atripla
(een combinatie van tenofovir, emtricitabine en efavirenz). Secundair:
antivirale effectiviteit na 96 en 144 weken, veiligheid en verdraagbaarheid,
resistentieontwikkeling, optreden van met HIV samenhangende aandoeningen,
invloed van diverse eigenschappen op respons, kwaliteit van leven.

Multicenter gerandomiseerd dubbelblind fase III non-inferiority onderzoek met
parallelle groepen en open-label extensie 96-144 weken.
Randomisatie (1:1) naar behandeling met:
1. Dolutagravir 50 mg plus Kivexa eenmaal per dag.
2. Atripla eenmaal per dag.
Behandelduur 144 weken.
Patiënten die met succes 96 weken arm 1 behandeling hebben voltooid, kunnen
doorgaan met deze medicatie (open-label) tot:
a. Dolutagravir in Nederland goedgekeurd en commercieel verkrijgbaar is, of
b..Zij niet langer op de behandeling reageren, of
c. Zij conform protocolvereisten moeten stoppen, of
d. De ontwikkeling van dolutagravir beëindigd wordt.
Patiënten uit arm 2 krijgen Atripla tot 144 weken (waarvan de eerste 96 weken
dubbelblind).
Interim-analyse gepland nadat laatste proefpersoon 48 weken behandeld is.
IDMC.
Ca 800 patiënten.

Behandeling met dolutagravir plus Kivexa of met Atripla.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting: 15 bezoeken in 96 weken. Daarna elke 12 weken tot week 144 (alle
patiënten) of tot een van de in de sectie studieopzet beschreven stopcriteria
bereikt is (dolutagravir groep). Duur van de bezoeken 1-4 uur.
Bloedonderzoek 15x ca. 20-35 ml/keer (400 ml totaal in eerste 96 weken),
zwangerschapstest (indien relevant) vrijwel elk bezoek, ECG
2x. Vragenlijsten (EQ 5D, GHO Symptom Distress Module) 4-5x.