Wat is de rol van ectopisch vet en gestoorde mitochondriele functie van de spier bij de verhoogde incidentie van type 2 diabetes en cardiovasculaire ziekte bij Hindostanen als vergeleken met Caucasiers

DM2 is geassocieerd met micro-en macrovasculaire langetermijncomplicaties. Bij
mensen van Zuidoost-Azische afkomst, zoals de Hindostaans-surinaamse populatie
in Den Haag, treedt zowel DM2 als de geassocieerde complicaties op veel jongere
leeftijd en bij lagere BMI op en in ernstiger vorm dan bij Caucasiërs. Mogelijk
heeft dit te maken met een gestoorde mitochondriële functie waardoor het
huidige Westerse hoogvet/hoogcalorische dieet niet goed wordt verbrand en vet
niet wordt opgeslagen in de subcutane vetcellen doch preferentieel visceraal en
als dat compartiment vol zit in organen zoals lever, spier en hart met
dysfunctie van deze organen en insulineresistentie. Het energiemodulerende
systeem mTOR (mamalian target of rapamycin) lijkt een rol te spelen bij zowel
insulinegevoeligheid als mitochondriële functie.

AD ADDENDUM SEPTEMBER 2012 (STUDIE 3):
DM2 is geassocieerd met micro- en macrovasculaire langetermijn complicaties.
Bij mensen van Zuid-Aziatische afkomst, zoals de Hindostaans-Surinaamse
populatie in Den Haag, treedt zowel DM2 als de geassocieerde complicaties op
veel jongere leeftijd en bij lagere BMI op en in ernstiger vorm dan bij
Kaukasiërs.

In studie 1, de oorspronkelijke hoofdstudie, is gekeken of dit mogelijk te
maken heeft met een gestoorde mitochondriële functie waardoor het huidige
Westerse hoogvet/hoogcalorische dieet niet goed wordt verbrand en vet niet
wordt opgeslagen in de onderhuidse vetcellen, maar visceraal in organen zoals
lever, pancreas spier en hart met dysfunctie van deze organen en
insulineresistentie tot gevolg.
In dit addendum, studie 3, wordt gekeken of er mogelijk een rol is voor bruin
vet. Recent is ontdekt dat bruin vetweefsel een belangrijke functie heeft in
energieverbruik via het omzetten van glucose en triglyceriden tot warmte. In
neonaten komt bruin vet in grote hoeveelheid voor en is belangrijk voor het op
peil houden van de lichaamstemperatuur. Met het toenemen van de leeftijd neemt
de hoeveelheid bruin vet af. Tot voorkort werd gedacht dat het bruine vet
geheel verdwenen is bij het bereiken van de volwassen leeftijd. Recent is op
PET-CT scans echter ontdekt dat bruin vet ook aanwezig en actief is in
volwassen mensen. Een interessante bevinding is dat bruin vet afwezig is in
mensen met ernstig overgewicht, terwijl slanke mensen juist meer dan gemiddeld
actief bruin vet hebben. Aangezien bruin vet voornamelijk triglyceriden en
glucose gebruikt als energiebron voor de productie van warmte, leidt een lage
activiteit van bruin vet niet alleen tot overgewicht, maar ook tot het
opstapelen van triglyceriden en glucose in het bloed. Dit leidt uiteindelijk
tot hypertriglyceridemie en insulineresistentie wat, samen met obesitas,
precies het fenotype is dat Hindostanen al op jonge leeftijd laten zien.

De hypothese voor dit addendum is daarom dat in de Hindostaanse populatie
(representatief voor de Zuid Aziatisch populatie, dat één vijfde van de
wereldbevolking vormt) een gestoorde functie van bruin vet ten grondslag zou
kunnen liggen aan zowel het ongunstige metabole fenotype als het verhoogde
risico op type 2 diabetes.

Bestuderen of Hindostanen en Caucasiërs verschillen in insulinegevoeligheid van
de verschillende organen, of er sprake is van preferentieel vetopslag in de
diverse compartimenten en of Hindostanen inderdaad een mitochondriële
dysfunctie hebben. We kijken in 2 levensfasen: 18-25 jaar en 40-50 jaar om te
kijken of er dan al verschillen zijn tussen Hindostanen en Caucasiërs en hoe
hun metabole reactie is op een voedingsinterventie

AD ADDENDUM SEPTEMBER 2012 (STUDIE 3):
Bestuderen of Hindostanen en Kaukasiërs verschillen in volume en/of activiteit
van bruin vet door middel van een koudegeïnduceerde 18F-FDG PET-CT scan, in de
proefpersonen die eerder opgeroepen zijn voor studie 1.

prospectief, niet-gerandomiseerde, gecontroleerde observationele interventie

Jonge mannen: 1 week hoogcalorisch hoog vet dieet: 140% van de normale energiebehoefte, 50E% vet, 40E% koolhydraten en 10% eiwit. de extra hoeveelheid is in de vorm van een snack, voor de rest kan patiënt zijn normale eetgewoonten volgen. Middelbare leeftijd: 1 week Modifast (450 kcal/week)

1 week voedingsinterventie, 2 onderzoeksdagen en 2x MRI, met op 2 dagen
spier-en vetbiopten. Wij hebben ruime ervaring met deze onderzoeken en nog
nooit problemen gehad en de patiënten vinden het altijd erg leuk om mee te
doen. ten aanzien van winst: evt vroege detectie ziekte met vroege interventie.
Voor de gehele Hindostaanse populatie geldt dat onze bevindingen kunnen leiden
tot aanpassingen in de opsporing, preventie en therapie van DM2.


AD ADDENDUM SEPTEMBER 2012 (STUDIE 3):
De totaal effectieve stralingsdosis van een 18F-FDG PET-CT scan bedraagt 4.66
mSv, wat te vergelijken is met een CT-thorax. Volgens de risico categorisatie
van ICRP62 valt een effectieve stralingsdosis van 4.66 mSv in categorie IIb,
wat een risico op schade na stralingsblootstelling inhoudt van 1 op 10.000.
Voor categorie IIb geldt dat het onderzoek getoetst moet worden aan het
criterium *het onderzoek levert een *matig* voordeel op voor de samenleving,
het voordeel van dit onderzoek betreft maatschappelijk relevant onderzoek,
gericht op diagnose, behandeling of preventie*.

Ten aanzien van winst:
Als uit deze studie blijkt dat bruin vet inderdaad minder aanwezig en/of actief
is in Hindostanen, kunnen mogelijk nieuwe therapieën ontwikkeld worden die de
activiteit van bruin vet verhogen, zodat meer triglyceriden en glucose worden
verbrand. Hiermee zou het ontwikkelen van suikerziekte op termijn mogelijk
voorkomen kunnen worden. Niet alleen voor mensen van Hindostaanse afkomst is
dit relevant, ook voor mensen van bijvoorbeeld Kaukasische afkomst kan dit
belangrijke aangrijpingspunten geven voor het voorkomen en behandelen van
suikerziekte.
Wij zijn daarom van mening dat ons onderzoeksvoorstel voldoet aan het hierboven
genoemde criterium, en dat de te verwachten uitkomsten van deze studie de
stralingsbelasting absoluut rechtvaardigen. Het Diabetes Fonds heeft het belang
van deze studie ook onderkend met een subsidie.