Studie naar de effecten van glutamine en epigallocatechin-3-gallate op glucose tolerantie, markers voor inflammatie, oxidatieve stress en procoagulante status in diabetes mellitus type 2.

Samenvatting
Studie naar de invloed van de combinatie van L-glutamine en van
epigallocatechin-3-gallaat op glucose tolerantie en parameters voor oxidatieve
en inflammatoire stress en procoagulante status bij patienten met nieuw
gediagnosticeerde diabetes mellitus type 2.
Onderzoek zal plaats vinden in een prospectief, gerandomiseerde 4 armen studie
bij 120 patiënten met nieuw gediagnosticeerde diabetes mellitus type 2.
Patienten zijn 18 jaar en ouder met 2 keer een nuchtere glucose > 7mmol/l.
Echter, patienten met een nuchtere glucose waarde * 15mmol/l of * 10 mmol/l met
hyperglycemische klachten (polyurie, polydipsie, gewichtsverlies meer dan 10%
in de afgelopen maand) zullen niet worden geincludeerd.
Gedurende 4 weken zal de invloed van het dagelijks gebruik van de combinatie
L-glutamine (0.3-0.5 g/kg/dag) en Epigallocatechin-3-gallaat (EGCG)(3 x 150mg
EGCG) versus geen interventie worden nagegaan op glucose tolerantie en
parameters voor verhoogde inflammatoire en oxydatieve stress. Tevens wordt
gekeken naar parameters voor een procoagulante staat. Gedurende deze 4 weken
zal niet worden gestart met de protocollaire dieet en lifestyle adviezen.
Direct na beindigen van de studie zal hiermee gestart worden.
Achtergrond van het onderzoek:
Het aantal diabeten zal in 2025,rekening houdend met groei en vergrijzing van
de bevolking en verdere toename van overgewicht, stijgen tot 1,3 miljoen(RIVM
2007). Dit vraagt om een nieuwe, breed toepasbare, niet al te kostbare aanpak
gericht op behandeling en preventie.
Dit is een studie bij DMT2 naar de mogelijke invloed van 2
gezondheidsproducten: L-glutamine en EGCG, op het verhoogd aantal vrije
radicalen en inflammatoire cytokinen. De verhoogde oxidatieve stress bij DMT2
wordt gezien als oorzaak van de arteriosclerotische vaatveranderingen en een
verlaagd glutamine wordt in verband gebracht met een verlaagde antioxidatieve-
en immuun capaciteit. L-glutamine ondersteunt de endogene en EGCG de exogene
anti-oxidatieve capaciteit. Tevens wordt een corrigerende invloed op
overgewicht verwacht. Recent is aangetoond dat L- glutamine de postprandiale
glucose tolerantie bij type 2 diabetes mellitus verbetert.
Potentiële werkzaamheid en doelmatigheid van deze aanpak zijn gebaseerd op
uitgebreid in vitro, ex vivo ,dierexperimenteel, klinisch vergelijkend en
epidemiologisch onderzoek van beide stoffen afzonderlijk. Hierbij stond
aandacht voor de invloed van deze 2 stoffen op insuline productie, insuline
resistentie, glutathion productie, de anti-inflammatoire werking en het
verminderen van oxidatieve stress centraal.

In deze studie worden effectiviteit en doelmatigheid van de combinatie van
L-glutamine en ECGC nader onderzocht in een fase III studie. Het zijn relatief
goedkope stoffen waarvoor bij gebruik in de beschreven dosering geen
bijwerkingen te verwachten zijn. Verwacht resultaat in deze kortlopende studie:
daling van de oxidatieve- en inflammatoire stress parameters en tevens daling
van parameters kenmerkend voor een procoagulante staat. Deze parameters vormen
de indicatoren voor een, op lange termijn te verwachten, gunstige beïnvloeding
van de micro-en macrovasculaire complicaties van endotheel dysfunctie bij DMT2
met betere kwaliteit van leven en tegen lage kosten.
Indien uit deze pilot studie gunstige resultaten naar voren komen zal er een
langer lopende studie worden opgezet die tevens zal kijken naar macro- en
microvasculaire complicaties van diabetes mellitus type 2.

Doel van het onderzoek:
In deze studie zal worden nagegaan of de dagelijkse suppletie van L-Glutamine
en Epigallocatechin-3-gallaat (ECGC), gedurende 4 weken, leidt tot een daling
van parameters kenmerkend voor inflammatoire en oxydatieve stress en
procoagulante status bij patienten met DMT2. Deze verbetering wordt
verondersteld bereikt te worden door de onderstaande eigenschappen van zowel
L-glutamine als ECGC. Naast genoemde parameters zal gekeken worden naar
lichaamssamenstelling middels BIA.
Gekozen is voor het conditioneel essentieel aminozuur L-glutamine omdat het:
- De insuline productie bevordert door stimulatie van de afgifte van GLP-1
door de L-cellen in het jejunum,
- In de beta-cellen als een belangrijke signaal factor betrokken is bij de
secretie van insuline en
- Het de insuline resistentie vermindert en de postprandiale glucosetolerantie
verbetert bij type 2 DM.
- L glutamine een belangrijke brand-en bouwstof is voor de epitheel- en
immuuncellen van darmwand en grote luchtwegen.
- L-glutamine een belangrijke bouwstof vormt van het antioxidant glutathion,
de HSP*s en het PPAR-gamma.
-- Ook remt glutamine de pro-inflammatoire cytokinen respons af, door de
activatie van het NFkB tegen te gaan.
EGCG is een exogene, antioxidatieve phyto-polyfenol, dat
- De amyloiddepositie in de eilandjes van Langerhans tegen gaat.
- De glucose regulatie ondersteunt door de GLUT4 translocatie in skelet
spieren te bevorderen.
- De gluconeogenesis in de lever onderdrukt.
- Op darmniveau, als antioxidant, een antibacteriele werking en een remmende
invloed op koolhydraat splitsende enzymen heeft.
- Na bacteriële omzetting in zijn metabolieten, de fosforylering van
protein kinase en lipid kinase signalling pathways (PI 3-kinase, Akt/PKB,
PKC en MAP kinase) beinvloedt en
- Door downregulatie van de activatie de gen expressie, de activatie van
het NFkB moduleert.
Het effect van het beleid zal worden afgelezen aan de parameters voor:
1 Inflammatie (CRP)
2 Andere inflammatoire parameters (IL-6, IL-18, TNF-*, leucocyte NFkappaB,
IL-4, IL-10). IL-6 en TNF-* na vol bloed LPS stimulatie.
3 Oxidatieve stress (Malondialdehyde, TBARS, 8-iso-prostaglandin F2*).
4 Endotheel dysfunctie (VCAM-1, E-selectin, ICAM-1, vWF, cGMP,
nitraat/nitriet).
5 Pro-coagulant staat (PAI-1, fibrinogen, P-selectin)
6 Insuline gevoeligheid, middels een OGTT
7 Lichaamscompositie (BIA).
8 Gewichtsveranderingen

Onderzoeksopzet:
De verenigde huisartsen organisatie HONK heeft een grote populatie met
patienten met nieuw gediagnosticeerde diabetes type 2 die aan de inclusie
criteria voldoen en die op grond van ruime eerdere ervaring van de onderzoekers
verondersteld mogen worden aan de studie te willen meedoen. De studie zal
geheel onafhankelijk van de producent van het product 2-Prepare® van GLNP Life
Sciences worden verricht door de onderzoekers van het MCA te Alkmaar.
Opzet:
Prospectief, open label, gerandomiseerd, single-center interventie studie bij
nieuw gediagnosticeerde DMT2 patienten.
Tijdschema: vanaf ondertekening van het informed consent tot het eind van de
studie : 4 weken suppletie. Bij de start, na 2 en na 4 weken bloed afname en
een BIA. Een orale glucose tolerantie test (OGTT) zal bij aanvang, na 2 en na
4 weken worden verricht.

In elke arm zullen 30 patiënten worden geïncludeerd. Gedurende 4 weken zullen zij L-glutamine 0.3-0.5 g/kg/dag plus EGCG 3 x 150mg/dag (groep 3) of geen interventie. Zowel het L-glutamine als Epigallocatechin-3-gallaat, zijn geproduceerd volgens GMP, geanalyseerd in een ISO-gecertificeerd laboratorium op kwaliteit en zuiverheid en verpakt volgens HACCP L-glutamine: 9 g is verpakt in een sachet beschermd tegen licht en vocht in een aluminium folie EGCG wordt geleverd in een capsule (Vcap): 150 mg epigallocatechin-3-gallate en verpakt in een sachet.

Gedurende de 4 weken durende studie is 3 maal een bezoek noodzakelijk aan het
onderzoeksinstituut van het MCA. Dit is bij aanvang van de studie, na twee
weken en na vier weken. Hier zullen de bloedafnames plaatsvinden (20 ml per
keer) en tevens zal de BIA hier worden verricht. Bij aanvang van de studie en
na 4 weken zal een OGTT worden verricht. De BIA meting neemt ongeveer 10
minuten in beslag. De OGTT neemt ongeveer 300 min in beslag